Nattokinase

Nomes comuns): Flite Tabs, Natto-K, Natto, NattoMax, Natural Super Kinase – Spray Dried (NSK-SD), Vein Caps, Cardiokinase, Soja fermentada, Nattokinase, Subtilisin NAT, Subtilisin natto

Visão geral clínica

Usar

A nattokinase é promovida para uso como agente fibrinolítico; no entanto, atualmente faltam ensaios clínicos para apoiar esse uso. Não há evidências substanciais de que a nattoquinase reduza a pressão arterial na hipertensão. Nattokinase tem sido usado com picnogenol para a prevenção de trombose venosa profunda (TVP) em voos de longa distância.



Dosagem

Faltam estudos clínicos para orientar a dosagem segura e eficaz. Nattokinase 100 mg (equivalente a 2.000 unidades de fibrina [FU]) tomado até 3 vezes ao dia, tem sido utilizado em alguns estudos.

Contra-indicações

Evitar nattokinase em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico, úlcera péptica e distúrbios de coagulação, bem como pré e pós-operatório.

Gravidez/lactação

Faltam informações sobre segurança e eficácia na gravidez e lactação.

Interações

A nattokinase tem efeitos farmacológicos que podem aumentar o risco de sangramento com anticoagulantes e antiplaquetários. Altas concentrações de vitamina Kdoisin natto pode reduzir a razão normalizada internacional (INR) com varfarina; isso também pode ocorrer com suplementos de nattokinase se a vitamina Kdoisnão é removido durante o processo de produção.

Reações adversas

Pequenos ensaios de curto prazo avaliando o efeito da nattoquinase não relataram reações adversas. Existe um risco teórico de sangramento, com base em um relato de caso de hemorragia cerebelar aguda em um paciente com história de acidente vascular cerebral isquêmico. Trombose foi relatada após substituição de nattoquinase por varfarina em um paciente com válvula aórtica mecânica. Raros casos de anafilaxia de início tardio com natto foram atribuídos ao poli (ácido gama-glutâmico), um produto do processo de fermentação que pode estar presente em suplementos de nattoquinase.

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Toxicologia

A nattokinase foi não mutagênica no teste de Ames e um estudo de aberração cromossômica baseado em células em estudos de fabricantes. A dose letal mediana (LDcinquenta) em um estudo com roedores foi superior a 1.000 mg/kg.

Fonte

A nattokinase é uma enzima fibrinolítica encontrada no natto, um alimento tradicional japonês. É produzido pelo Bacillus subtilis (também chamado de Bacillus natto ou Bacillus subtilis natto) durante o processo de fermentação que transforma a soja cozida em natto. Enzimas fibrinolíticas semelhantes são encontradas em outros alimentos fermentados tradicionais, incluindo chungkook-jang na Coréia, douchi na China, thua nao na Tailândia e tempeh na Indonésia. 1 , dois A tecnologia de fermentação é usada para fabricar suplementos de nattokinase que são formulados em pós, pílulas e cápsulas, sozinhos ou com outros ingredientes. dois , 3

História

A fermentação da soja é uma prática culinária tradicional asiática e africana comum. Natto é uma comida tradicional japonesa que é consumida há pelo menos 1.000 anos. Geralmente é servido como café da manhã com arroz, torradas ou como sushi; também está disponível como sabor de sorvete. Tradicionalmente, tem sido usado para problemas cardíacos, para aliviar a fadiga e como agente antiberibéri. Na década de 1980, pesquisadores que investigavam substâncias alimentares por propriedades trombolíticas isolaram a enzima nattokinase do natto. 1 , 3 , 4 O primeiro produto comercial de nattokinase foi comercializado no Japão em 1998. 5 Embora tenha sido comercializado como um suplemento dietético em muitas partes do mundo desde então, em 2012, a Health Canada determinou que as preocupações de segurança, incluindo o potencial de aumento do risco de sangramento, não foram abordadas adequadamente para permitir a comercialização da nattoquinase. 6 Um pedido foi apresentado na União Europeia para a aprovação da nattokinase como um novo alimento. 7 Atualmente, a nattokinase não possui status geralmente reconhecido como seguro (GRAS) pela Food and Drug Administration dos EUA.

Química

Natto tem um cheiro característico (possivelmente por causa de seu conteúdo de pirazina), uma textura viscosa e um sabor forte e distinto, e foi descrito como um 'queijo vegetal' por causa de sua consistência. Embora o nome implique que é uma quinase, nattokinase é na verdade uma serina protease alcalina com uma sequência de aminoácidos semelhante à da subtilisina, que é usada em detergentes para roupas. Contém 275 aminoácidos e tem um peso molecular de 27,7 kDa. dois A enzima catalisa a clivagem de proteínas em polipeptídeos e tem alta especificidade de substrato para fibrina, com atividade fibrinolítica substancial em uma faixa de pH de 6 a 12. dois A atividade proteolítica da nattoquinase é medida em unidades de fibrina (FU). 8 Uma porção de 50 g de natto fornece 1.500 FU de nattokinase. A enzima pode suportar temperaturas de até 50°C e repetidos congelamentos e descongelamentos, mas é inativa em condições ácidas. Formulações microencapsuladas e com revestimento entérico foram desenvolvidas para reduzir a degradação da nattoquinase pelo ácido gástrico. dois

B. subtilis também produz e secreta vitamina Kdois(menaquinona-7), bacilopeptidase F (outra enzima fibrinolítica comercializada como suplemento dietético) e outras enzimas proteolíticas durante o processo de fermentação do natto. 9 , 10 Vitamina Kdoispodem ser removidos dos suplementos de nattoquinase no processo de fabricação. Métodos foram descritos para otimizar a produção da enzima, remover a vitamina Kdois, e eliminar o odor característico de natto dos produtos nattokinase. 3 , 4 , onze , 12 , 13 , 14 , quinze

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Farmacocinética

Um estudo de dose única avaliou a farmacocinética da nattoquinase oral em 11 voluntários saudáveis. 16 As concentrações séricas máximas foram atingidas em 13,3 ± 2,5 horas após uma dose de 2.000 FU. Como a nattoquinase foi detectada no soro com um ensaio imunoenzimático usando um anticorpo policlonal que reage com a nattoquinase e metabólitos, não está claro se a nattoquinase detectada neste estudo era biologicamente ativa.

Usos e Farmacologia

Fibrinólise e trombólise

Estudos in vitro/animais

A ação fibrinolítica da nattoquinase foi extensivamente estudada em estudos in vitro. Ao contrário da estreptoquinase, a nattoquinase não atua diretamente no plasminogênio. A enzima parece clivar o inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1, aumentando assim a atividade do ativador do plasminogênio tecidual e promovendo a conversão do plasminogênio em plasmina, com um aumento resultante na lise do coágulo. A nattoquinase também atua diretamente nos trombos por lise da fibrina reticulada. A ação fibrinolítica da nattoquinase é 4 vezes maior que a da plasmina. Usando sangue total humano exposto à nattoquinase, também foram demonstradas diminuições dependentes da dose na agregação de glóbulos vermelhos e viscosidade de baixo cisalhamento. 3 , 4 , 17 , 18 , 19

A nattokinase foi absorvida através do intestino do rato. A atividade fibrinolítica e trombolítica da nattoquinase foi avaliada em experimentos com animais que induziram trombos e lesão endotelial nas artérias femorais e carótida comum em ratos. A suplementação dietética com nattokinase suprimiu o espessamento da íntima, modificou a lise de trombos murais e melhorou o fluxo sanguíneo arterial de forma mais eficaz do que a plasmina e a elastase. Em cães, a administração oral de nattoquinase dissolveu completamente coágulos induzidos das principais veias da perna dentro de 5 horas após a administração, enquanto os coágulos em cães que receberam placebo não mostraram trombólise até 18 horas. 17 , vinte , vinte e um , 22 , 23 Dois estudos avaliaram nattokinase em um modelo de rato de trombose induzida por inflamação usando injeções de carragenina. No primeiro estudo, a injeção de nattokinase em caudas de ratos antes da trombose reduziu a duração da trombose da cauda em aproximadamente 15%. 24 No segundo estudo, a área de trombose foi reduzida pela administração de nattoquinase após a trombose. 25 Esses estudos sugerem que a nattokinase afeta a formação e a resolução do coágulo.

Dados clínicos

Ensaios clínicos limitados não produziram resultados definitivos sobre a eficácia da nattoquinase como fibrinolítico. 4 , 26 Um estudo avaliou o efeito da ingestão diária de nattoquinase nos índices hematológicos de 12 voluntários japoneses saudáveis ​​e encontrou atividade fibrinolítica aumentada. Um aumento gradual na atividade fibrinolítica da euglobulina, um aumento nos produtos de degradação da fibrina e um aumento no ativador do plasminogênio tecidual foram registrados. Os dados para todos os assuntos não foram publicados. 4 , 17 Um estudo aberto avaliou o efeito da administração de nattoquinase durante 2 meses em voluntários saudáveis, bem como em pacientes com fatores de risco cardiovascular e em pacientes em diálise. Diminuições no fibrinogênio plasmático e fatores de coagulação VII e VIII foram observados ao longo do tempo dentro de cada grupo; no entanto, nenhum efeito de grupo foi estabelecido. O tamanho da amostra (N = 45) foi muito pequeno para tirar conclusões firmes do estudo. 27 Outro estudo avaliou a ação preventiva da nattokinase em indivíduos com risco de TVP durante um longo voo de avião. Nattokinase, em dose não especificada combinada com picnogenol, tomada 2 horas antes e 6 horas após o voo, foi relatada como reduzindo eventos trombóticos, conforme determinado por ultrassonografias do sistema venoso. Os escores de edema também foram reduzidos, possivelmente devido ao efeito diurético do picnogenol. No entanto, conclusões sobre a ação fibrinolítica da nattoquinase não podem ser extraídas deste estudo, pois avaliou um produto contendo nattoquinase e picnogenol. 4 , 28

Hipertensão

Estudos in vitro/animais

A enzima conversora da angiotensina (ECA) foi inibida pela nattoquinase em um estudo in vitro. 29 A inibição da ECA parece ser mediada por fragmentos de peptídeos de nattoquinase e não está relacionada com a atividade proteolítica da nattoquinase intacta.

Um estudo em ratos espontaneamente hipertensos avaliou o mecanismo de ação anti-hipertensivo da natoquinase intacta e fragmentos peptídicos da natoquinase. 30 Embora tanto a enzima intacta quanto os fragmentos reduzissem a pressão sanguínea, apenas a natoquinase intacta reduziu os níveis plasmáticos de fibrinogênio. A nattoquinase intacta não teve efeito sobre o sistema renina-angiotensina. Os fragmentos de peptídeo nattokinase reduziram a angiotensina II plasmática, mas não tiveram efeito sobre a atividade da renina ou da ECA. Os autores propõem que a atividade fibrinolítica da nattoquinase intacta reduz a pressão sanguínea ao reduzir a viscosidade sanguínea; no entanto, o mecanismo dos fragmentos peptídicos de nattoquinase não é claro. Em um segundo estudo, o pó de natto que continha ácido gama-aminobutírico e nattoquinase reduziu a pressão arterial em ratos espontaneamente hipertensos, mas não em ratos com pressão arterial normal. 31 O captopril reduziu a pressão arterial de forma mais significativa do que o pó de natto.

Dados clínicos

Um ensaio clínico randomizado duplo-cego projetado para avaliar o efeito hipotensor da nattoquinase (N = 86) encontrou reduções na pressão arterial sistólica e diastólica em 8 semanas, mas não em 4 semanas, de administração diária de nattoquinase. O estudo envolveu pacientes com pré-hipertensão ou hipertensão leve com pressão arterial média de aproximadamente 145/95 mm Hg no início do estudo. Resultados conflitantes foram obtidos para os valores de renina no plasma. 32 Um estudo cruzado duplo-cego comparou os efeitos da nattoquinase e da bacilopeptidase F na pressão arterial em 20 pacientes com as chamadas doenças do 'estilo de vida', incluindo hipertensão, hiperlipidemia e diabetes tipo 2. 10 O estudo relatou que a pressão arterial diminuiu após o tratamento com bacilopeptidase F, mas não após o tratamento com nattoquinase. A importância clínica desses resultados não é clara porque os pacientes não eram hipertensos no início do estudo. Nenhum efeito hipotensor foi encontrado em um estudo que avaliou o efeito fibrinolítico da nattoquinase 27 ou em outro estudo avaliando o efeito no perfil lipídico. 33

Outros usos

placa amilóide

Em um estudo in vitro, a nattokinase degradou as fibrilas amilóides, sugerindo um papel potencial no tratamento de doenças relacionadas à amiloide, como a doença de Alzheimer. 3. 4 Em um estudo com ratos, a nattokinase aumentou a expressão do gene para ADAM10, uma proteína que reduz os efeitos da proteína precursora de amilóide. 35 Em teoria, o aumento da atividade da ADAM10 pode ter um papel futuro no controle da doença de Alzheimer.

Atividade antiplaquetária

Estudos ex vivo sugerem que a nattoquinase pode ter atividade antiplaquetária. A nattokinase inibiu a agregação plaquetária induzida por colágeno e trombina em um estudo usando plaquetas de coelho. 36 Nattokinase parece inibir o tromboxano Adoisprodução de plaquetas ativadas. Em outro estudo, a nattokinase aumentou o monofosfato de adenosina cíclico nas plaquetas de ratos, o que inibe a agregação plaquetária. 37 Em plaquetas humanas, a nattoquinase pareceu inibir a mobilização das reservas de cálcio dentro das plaquetas em resposta à ativação plaquetária pela trombina.

Dislipidemia

Um ensaio clínico randomizado duplo-cego projetado para avaliar o efeito da nattoquinase na hiperlipidemia encontrou alterações nos triglicerídeos e na lipoproteína de alta densidade desde a linha de base, mas nenhuma diferença em comparação com o placebo pôde ser demonstrada. 33 Em um estudo que avaliou o efeito fibrinolítico da nattoquinase, nenhum efeito sobre o perfil lipídico foi encontrado. 27 Em um estudo comparativo cruzado com bacilopeptidase F, 4 semanas de tratamento com nattoquinase não tiveram efeito sobre o perfil lipídico. 10

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Vitreólise

Em um experimento realizado em coelhos, a nattoquinase intravítrea induziu o descolamento do vítreo posterior via hidrólise das fibras colágenas; no entanto, faltam estudos em aplicações clínicas em humanos como alternativa à cirurgia. 38

Dosagem

Faltam estudos clínicos para orientar a dosagem segura e eficaz. Nattokinase 100 mg (equivalente a 2.000 FU) tomado até 3 vezes ao dia, foi usado em alguns estudos. 17 , 27 , 32

Gravidez / Lactação

Faltam informações sobre segurança e eficácia na gravidez e lactação.

Interações

A atividade antitrombótica, fibrinolítica e antiplaquetária observada com a nattoquinase em estudos in vitro e em animais levanta preocupações de que possa aumentar o risco de sangramento quando administrado com anticoagulantes e agentes antiplaquetários. vinte , 25 , 37 Em um estudo não publicado, 12 pacientes hospitalizados por acidente vascular cerebral isquêmico que estavam recebendo heparina e aspirina em baixas doses ou clopidogrel também receberam nattoquinase 6.000 FU/dia por 7 dias. 7 , 8 A coadministração de nattoquinase aumentou o tempo de sangramento e o tempo de coagulação e diminuiu o tempo de protrombina, o tempo de tromboplastina e os níveis de D-dímero. Três reações adversas temporárias não especificadas foram relatadas. Em outro estudo não publicado, nattokinase 1.700 FU diariamente foi administrado a 30 pacientes tratados com varfarina por 26 semanas. 7 , 8 A coadministração de nattokinase estabilizou os INRs, mas os detalhes foram insuficientes para avaliação.

Pacientes tratados com varfarina devem evitar consumir natto porque pode diminuir o INR. 9 , 39 Aumentos substanciais e sustentados na vitamina K séricadoissão atribuídas às altas concentrações da vitamina no natto e à longa meia-vida da vitamina Kdois. Além disso, a B. subtilis ingerida pode continuar a produzir vitamina Kdoisno intestino por até uma semana após o consumo de natto. Lavar e ferver o natto antes de comer pode evitar aumentos sustentados da vitamina Kdoisconcentrações séricas, além de reduzir a recuperação de B. subtilis nas fezes. 40 Vitamina Kdoisé removido de alguns suplementos de nattokinase para eliminar essa preocupação.

Reações adversas

Ensaios clínicos avaliando o efeito da nattoquinase que não relatam reações adversas envolveram um pequeno número de pacientes por até 7 meses. 6 , 10 , 17 , 27 , 28 , 32 , 39 Em um estudo de 4 semanas, a nattokinase não teve efeito substancial nos testes laboratoriais para função hematológica, renal e hepática. Pequenos aumentos no hematócrito, contagem de plaquetas e colinesterase sérica permaneceram dentro da faixa normal. 10

O potencial de aumento do risco de sangramento com nattoquinase não foi claramente comprovado. Um relato de caso descreveu hemorragia cerebelar aguda em uma mulher de 52 anos com história de acidente vascular cerebral isquêmico. Embora a paciente estivesse tomando aspirina diariamente e iniciado nattokinase a 400 mg por dia, a causalidade não pode ser estabelecida devido à sua história. 41 No entanto, devido ao risco teórico de sangramento, a nattoquinase não deve ser tomada por pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico, úlcera péptica ou distúrbios de coagulação; por aqueles em uso concomitante de terapia anticoagulante; ou antes ou depois da cirurgia. Considerando que a vitamina Kdoisin natto pode compensar o risco potencial de sangramento, a Health Canada levantou uma preocupação de que a remoção da vitamina Kdoisde suplementos de nattokinase poderia teoricamente aumentar o risco de sangramento. 6 Os dados atuais de segurança para suplementos de nattoquinase não abordam essa preocupação.

Um relato de caso ilustra o dano potencial da substituição de um anticoagulante por nattoquinase. Um paciente com valva aórtica mecânica desenvolveu trombose com necessidade de troca valvar aproximadamente um ano após substituir a varfarina 100 mg/dia por nattoquinase. 42

Natto raramente pode causar anafilaxia de início tardio, com início dos sintomas ocorrendo 4 a 15 horas após a ingestão. 43 , 44 Testes cutâneos implicaram poli (ácido gama-glutâmico), um produto do processo de fermentação, como a causa. Embora o conteúdo de poli (ácido gama-glutâmico) possa ser reduzido no processo de fabricação, pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade ao natto devem evitar suplementos de nattokinase. quinze

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Toxicologia

Uma formulação de nattoquinase é relatada pelo fabricante como não mutagênica no teste de Ames usando 5 cepas de bactérias, bem como em um estudo de aberração cromossômica baseado em células realizado em células CHL/IU. 8 Não foi tóxico em estudos com roedores que administraram doses de até 1.000 mg/kg/dia por até 90 dias. O LDcinquentaem um estudo com roedores foi superior a 20.000 FU/kg (mais de 1.000 mg/kg).

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