Mirapex

Nome genérico: dicloridrato de pramipexol
Forma de dosagem: tábua
Classe de drogas: Agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos



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Indicações e uso para Mirapex

Mal de Parkinson

Os comprimidos Mirapex são indicados para o tratamento da doença de Parkinson.



Síndrome das pernas inquietas

Os comprimidos de Mirapex são indicados para o tratamento da Síndrome das Pernas Inquietas (SPI) primária moderada a grave.

Posologia e Administração de Mirapex

Considerações Gerais de Dosagem

Os comprimidos de Mirapex são tomados por via oral, com ou sem alimentos.



Se ocorrer uma interrupção significativa na terapia com Mirapex comprimidos, a retitulação da terapia pode ser justificada.

Dosagem para a doença de Parkinson

Em todos os estudos clínicos, a dosagem foi iniciada em um nível subterapêutico para evitar efeitos adversos intoleráveis ​​e hipotensão ortostática. Os comprimidos de Mirapex devem ser titulados gradualmente em todos os pacientes. A dose deve ser aumentada para atingir um efeito terapêutico máximo, equilibrado com os principais efeitos colaterais de discinesia, alucinações, sonolência e boca seca.

Dosagem em Pacientes com Função Renal Normal



Tratamento inicial

As doses devem ser aumentadas gradualmente a partir de uma dose inicial de 0,375 mg/dia administrada em três doses divididas e não devem ser aumentadas com mais frequência do que a cada 5 a 7 dias. Um esquema de dosagem ascendente sugerido que foi usado em estudos clínicos é mostrado na Tabela 1:

Tabela 1 Cronograma de dosagem ascendente de comprimidos Mirapex para a doença de Parkinson
Semana Dosagem (mg) Dose Diária Total (mg)
1 0,125 três vezes ao dia 0,375
dois 0,25 três vezes ao dia 0,75
3 0,5 três vezes ao dia 1,50
4 0,75 três vezes ao dia 2,25
5 1 três vezes ao dia 3,0
6 1,25 três vezes ao dia 3,75
7 1,5 três vezes ao dia 4,50

Tratamento de manutenção
Os comprimidos de Mirapex foram eficazes e bem tolerados em uma faixa de dosagem de 1,5 a 4,5 mg/dia administrados em doses igualmente divididas três vezes ao dia com ou sem levodopa concomitante (aproximadamente 800 mg/dia).

Em um estudo de dose fixa em pacientes com doença de Parkinson inicial, doses de 3 mg, 4,5 mg e 6 mg por dia de Mirapex comprimidos não demonstraram fornecer nenhum benefício significativo além do alcançado com uma dose diária de 1,5 mg/dia. No entanto, no mesmo estudo de dose fixa, os seguintes eventos adversos foram relacionados à dose: hipotensão postural, náusea, constipação, sonolência e amnésia. A frequência desses eventos foi geralmente 2 vezes maior do que o placebo para doses de pramipexol superiores a 3 mg/dia. A incidência de sonolência relatada com pramipexol na dose de 1,5 mg/dia foi comparável à do placebo.

Quando os comprimidos de Mirapex são usados ​​em combinação com levodopa, deve ser considerada uma redução da dose de levodopa. Em um estudo controlado na doença de Parkinson avançada, a dosagem de levodopa foi reduzida em uma média de 27% da linha de base.

Dosagem em Pacientes com Insuficiência Renal

A dosagem recomendada de Mirapex comprimidos em pacientes com doença de Parkinson com insuficiência renal é fornecida na Tabela 2.

Tabela 2 Dosagem de comprimidos Mirapex em pacientes com doença de Parkinson com insuficiência renal
Estado Renal Dose Inicial (mg) Dose Máxima (mg)
Comprometimento normal a leve
(creatinina Cl > 50 mL/min)
0,125 três vezes ao dia 1,5 três vezes ao dia
Deficiência moderada
(creatinina Cl = 30 a 50 mL/min)
0,125 duas vezes ao dia 0,75 três vezes ao dia
Deficiência grave
(creatinina Cl = 15 a<30 mL/min)
0,125 uma vez por dia 1,5 uma vez por dia
Comprometimento muito grave
(creatinina Cl<15 mL/min
e pacientes em hemodiálise)
O uso de comprimidos de Mirapex não foi adequadamente estudado neste grupo de pacientes.

Descontinuação do Tratamento
Os comprimidos de Mirapex podem ser reduzidos a uma taxa de 0,75 mg por dia até que a dose diária seja reduzida para 0,75 mg. Depois disso, a dose pode ser reduzida em 0,375 mg por dia [consulte Advertências e Precauções ( 5.10 )].

Dosagem para a síndrome das pernas inquietas

A dose inicial recomendada de comprimidos de Mirapex é de 0,125 mg, tomada uma vez ao dia, 2-3 horas antes de dormir. Para pacientes que necessitam de alívio sintomático adicional, a dose pode ser aumentada a cada 4-7 dias (Tabela 3). Embora a dose dos comprimidos de Mirapex tenha sido aumentada para 0,75 mg em alguns pacientes durante o tratamento aberto de longa duração, não há evidências de que a dose de 0,75 mg forneça benefícios adicionais além da dose de 0,5 mg.

Tabela 3 Cronograma de dosagem ascendente de comprimidos Mirapex para RLS
*se necessário
Etapa de titulação Duração Dose (mg) a ser tomada uma vez ao dia, 2-3 horas antes de dormir
1 4-7 dias 0,125
dois* 4-7 dias 0,25
3* 4-7 dias 0,5

Dosagem em Pacientes com Insuficiência Renal
A duração entre as etapas de titulação deve ser aumentada para 14 dias em pacientes com SPI com insuficiência renal moderada e grave (clearance de creatinina 20-60 mL/min) [veja Farmacologia Clínica ( 12.3 )].

Descontinuação do Tratamento
Em ensaios clínicos de pacientes tratados para RLS com doses de até 0,75 mg uma vez ao dia, os comprimidos de Mirapex foram descontinuados sem redução gradual. Em um ensaio clínico controlado por placebo de 26 semanas, os pacientes relataram um agravamento da gravidade dos sintomas da SPI em comparação com a linha de base não tratada quando o tratamento com Mirapex foi subitamente retirado [consulte Advertências e Precauções ( 5.10 )].

Formas de dosagem e pontos fortes

  • 0,125 mg: comprimido redondo, branco, com IB de um lado e 83 no verso. Cada comprimido contém 0,125 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,118 mg de dicloridrato de pramipexol.
  • 0,25 mg: comprimido branco, oval, ranhurado com BI BI de um lado e 84 84 no verso. Cada comprimido contém 0,25 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,235 mg de dicloridrato de pramipexol.
  • 0,5 mg: comprimido branco, oval, ranhurado com BI BI de um lado e 85 85 no verso. Cada comprimido contém 0,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,47 mg de dicloridrato de pramipexol.
  • 0,75 mg: comprimido branco, oval, gravado com BI de um lado e 101 no verso. Cada comprimido contém 0,75 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,705 mg de dicloridrato de pramipexol.
  • 1 mg: comprimido branco, redondo, ranhurado com BI BI de um lado e 90 90 no verso. Cada comprimido contém 1 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,94 mg de dicloridrato de pramipexol.
  • 1,5 mg: comprimido branco, redondo, ranhurado com BI BI de um lado e 91 91 no verso. Cada comprimido contém 1,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 1,41 mg de dicloridrato de pramipexol.

Contra-indicações

Nenhum.

Avisos e Precauções

Adormecer durante as atividades da vida diária e sonolência

Os pacientes tratados com pramipexol relataram adormecer durante as atividades da vida diária, incluindo a operação de veículos motorizados, o que às vezes resultava em acidentes. Embora muitos desses pacientes tenham relatado sonolência durante o uso de comprimidos de pramipexol, alguns perceberam que não apresentavam sinais de alerta (ataque de sono), como sonolência excessiva, e acreditavam que estavam alertas imediatamente antes do evento. Alguns desses eventos foram relatados até um ano após o início do tratamento.

A sonolência é uma ocorrência comum em pacientes que recebem pramipexol em doses acima de 1,5 mg/dia (0,5 mg três vezes ao dia) para a doença de Parkinson. Em ensaios clínicos controlados em RLS, pacientes tratados com comprimidos de Mirapex em doses de 0,25-0,75 mg uma vez ao dia, a incidência de sonolência foi de 6% em comparação com uma incidência de 3% para pacientes tratados com placebo.veja Reações Adversas ( 6.1 )]. Foi relatado que adormecer durante as atividades da vida diária geralmente ocorre em um cenário de sonolência pré-existente, embora os pacientes possam não fornecer tal história. Por esse motivo, os prescritores devem reavaliar os pacientes quanto à sonolência ou sonolência, especialmente porque alguns dos eventos ocorrem bem após o início do tratamento. Os prescritores também devem estar cientes de que os pacientes podem não reconhecer sonolência ou sonolência até que sejam diretamente questionados sobre sonolência ou sonolência durante atividades específicas.

Antes de iniciar o tratamento com Mirapex comprimidos, informe os pacientes sobre o potencial de desenvolver sonolência e pergunte especificamente sobre fatores que podem aumentar o risco de sonolência com Mirapex comprimidos, como o uso concomitante de medicamentos sedativos ou álcool, a presença de distúrbios do sono e medicamentos concomitantes que aumentam os níveis plasmáticos de pramipexol (por exemplo, cimetidina) [veja Farmacologia Clínica ( 12.3 )]. Se um paciente desenvolver sonolência diurna significativa ou episódios de adormecer durante atividades que exijam participação ativa (por exemplo, conversas, alimentação, etc.), os comprimidos de Mirapex devem ser descontinuados normalmente. Se for tomada a decisão de continuar com os comprimidos de Mirapex, aconselhe os pacientes a não dirigir e a evitar outras atividades potencialmente perigosas que possam resultar em danos se os pacientes ficarem sonolentos. Embora a redução da dose reduza o grau de sonolência, não há informações suficientes para estabelecer que a redução da dose eliminará os episódios de adormecimento durante as atividades da vida diária.

Hipotensão Ortostática Sintomática

Os agonistas da dopamina, em estudos clínicos e na experiência clínica, parecem prejudicar a regulação sistêmica da pressão arterial, resultando em hipotensão ortostática, especialmente durante o aumento da dose. Além disso, os pacientes com doença de Parkinson parecem ter uma capacidade prejudicada de responder a um desafio ortostático. Por essas razões, tanto os pacientes com doença de Parkinson quanto os pacientes com SPI em tratamento com agonistas dopaminérgicos geralmente requerem monitoramento cuidadoso de sinais e sintomas de hipotensão ortostática, especialmente durante o aumento da dose, e devem ser informados sobre esse risco.

Em ensaios clínicos de pramipexol, no entanto, e apesar dos efeitos ortostáticos claros em voluntários normais, a incidência relatada de hipotensão ortostática clinicamente significativa não foi maior entre aqueles designados para comprimidos de pramipexol do que entre aqueles designados para placebo. Este resultado, especialmente com as doses mais altas usadas na doença de Parkinson, é claramente inesperado à luz da experiência anterior com os riscos da terapia com agonistas dopaminérgicos.

Embora essa descoberta possa refletir uma propriedade única do pramipexol, também pode ser explicada pelas condições do estudo e pela natureza da população inscrita nos ensaios clínicos. Os pacientes foram titulados com muito cuidado e os pacientes com doença cardiovascular ativa ou hipotensão ortostática significativa no início do estudo foram excluídos. Além disso, os ensaios clínicos em pacientes com SPI não incorporaram desafios ortostáticos com monitoramento intensivo da pressão arterial feito em estreita proximidade temporal com a dosagem.

Controle de Impulso/Comportamentos Compulsivos

Relatos de casos e os resultados de um estudo transversal sugerem que os pacientes podem experimentar impulsos intensos para jogar, aumento dos impulsos sexuais, impulsos intensos para gastar dinheiro descontroladamente, compulsão alimentar e/ou outros impulsos intensos e a incapacidade de controlar esses impulsos enquanto tomam um ou mais medicamentos, incluindo Mirapex, que aumentam o tônus ​​dopaminérgico central. Em alguns casos, embora não em todos, esses impulsos cessaram quando a dose foi reduzida ou a medicação foi descontinuada. Como os pacientes podem não reconhecer esses comportamentos como anormais, é importante que os prescritores perguntem especificamente aos pacientes ou seus cuidadores sobre o desenvolvimento de novos ou maiores impulsos de jogo, impulsos sexuais, gastos descontrolados ou outros impulsos durante o tratamento com Mirapex para doença de Parkinson ou SPI . Os médicos devem considerar a redução da dose ou a interrupção da medicação se um paciente desenvolver tais desejos enquanto estiver tomando Mirapex.

Alucinações e comportamento psicótico

Nos três estudos duplo-cegos, controlados por placebo, no início da doença de Parkinson, foram observadas alucinações em 9% (35 de 388) dos pacientes que receberam Mirapex comprimidos, em comparação com 2,6% (6 de 235) dos pacientes que receberam placebo. Nos quatro estudos duplo-cegos controlados por placebo na doença de Parkinson avançada, em que os pacientes receberam comprimidos de Mirapex e levodopa concomitante, foram observadas alucinações em 16,5% (43 de 260) dos pacientes que receberam comprimidos de Mirapex em comparação com 3,8% (10 de 264) dos pacientes que receberam placebo. As alucinações foram de gravidade suficiente para causar a descontinuação do tratamento em 3,1% dos pacientes com doença de Parkinson inicial e 2,7% dos pacientes com doença de Parkinson avançada em comparação com cerca de 0,4% dos pacientes com placebo em ambas as populações.

A idade parece aumentar o risco de alucinações atribuíveis ao pramipexol. Nos pacientes com doença de Parkinson inicial, o risco de alucinações foi 1,9 vezes maior do que o placebo em pacientes com menos de 65 anos e 6,8 vezes maior do que o placebo em pacientes com mais de 65 anos. Nos doentes com doença de Parkinson avançada, o risco de alucinações foi 3,5 vezes superior ao placebo em doentes com menos de 65 anos e 5,2 vezes superior ao placebo em doentes com mais de 65 anos.

Relatos pós-comercialização com medicamentos usados ​​para tratar a doença de Parkinson ou SPI, incluindo Mirapex, indicam que os pacientes podem apresentar novas ou piora do estado mental e alterações comportamentais, que podem ser graves, incluindo comportamento psicótico durante o tratamento com Mirapex ou após iniciar ou aumentar a dose de Mirapex. Outros medicamentos prescritos para melhorar os sintomas da doença de Parkinson ou SPI podem ter efeitos semelhantes no pensamento e no comportamento. Este pensamento e comportamento anormais podem consistir em uma ou mais de uma variedade de manifestações, incluindo ideação paranóide, delírios, alucinações, confusão, comportamento psicótico, sintomas de mania (por exemplo, insônia, agitação psicomotora), desorientação, comportamento agressivo, agitação, e delírio.

Pacientes com transtorno psicótico maior normalmente não devem ser tratados com agonistas dopaminérgicos, incluindo Mirapex, devido ao risco de exacerbação da psicose. Além disso, certos medicamentos usados ​​para tratar a psicose podem exacerbar os sintomas da doença de Parkinson e diminuir a eficácia do Mirapex.veja Interações Medicamentosas ( 7.1 )].

Nos ensaios clínicos de RLS, um paciente tratado com pramipexol (de 889) relatou alucinações; este paciente descontinuou o tratamento e os sintomas foram resolvidos.

Discinesia

Os comprimidos de Mirapex podem causar ou exacerbar a discinesia preexistente.

Deformidade Postural

Deformidades posturais, incluindo antecolli, camptocormia (síndrome da coluna curvada) e pleurotótono (síndrome de Pisa), foram relatadas em pacientes após iniciar ou aumentar a dose de Mirapex. A deformidade postural pode ocorrer vários meses após o início do tratamento ou o aumento da dose. Reduzir a dose ou descontinuar Mirapex foi relatado para melhorar a deformidade postural em alguns pacientes e deve ser considerado se ocorrer deformidade postural.

Insuficiência renal

Como o pramipexol é eliminado pelos rins, deve-se ter cautela ao prescrever Mirapex comprimidos a pacientes com insuficiência renal.veja Dosagem e Administração ( 23 ), Uso em Populações Específicas ( 8.6 ) e Farmacologia Clínica ( 12.3 )].

Rabdomiólise

Um único caso de rabdomiólise ocorreu em um homem de 49 anos com doença de Parkinson avançada tratado com comprimidos de Mirapex. A paciente foi internada com CPK elevada (10.631 UI/L). Os sintomas desapareceram com a descontinuação da medicação.

Aconselhe os pacientes a entrar em contato com um médico se sentirem qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza, pois estes podem ser sintomas de rabdomiólise.

Patologia da retina

Dados humanos
Um estudo de segurança de dois anos aberto, randomizado e de grupos paralelos de deterioração da retina e visão comparou os comprimidos Mirapex e o ropinirol de liberação imediata. Duzentos e trinta e quatro pacientes com doença de Parkinson (115 em pramipexol, dose média de 3,0 mg/dia e 119 em ropinirol, dose média de 9,5 mg/dia) foram avaliados usando um painel de avaliações clínicas oftalmológicas. Dos 234 pacientes avaliados, 196 foram tratados por dois anos e 29 foram considerados como tendo desenvolvido anormalidades clínicas consideradas significativas (19 pacientes em cada braço de tratamento receberam tratamento por menos de dois anos). Não houve diferença estatística na deterioração da retina entre os braços de tratamento; no entanto, o estudo só foi capaz de detectar uma diferença muito grande entre os tratamentos. Além disso, como o estudo não incluiu um grupo de comparação não tratado (tratado com placebo), não se sabe se os achados relatados em pacientes tratados com qualquer um dos medicamentos são maiores do que a taxa de base em uma população envelhecida.

Dados de animais
Alterações patológicas (degeneração e perda de células fotorreceptoras) foram observadas na retina de ratos albinos no estudo de carcinogenicidade de 2 anos. Embora a degeneração da retina não tenha sido diagnosticada em ratos pigmentados tratados por 2 anos, um afinamento na camada nuclear externa da retina foi ligeiramente maior nos ratos que receberam a droga em comparação com os controles. A avaliação das retinas de camundongos albinos, macacos e miniporcos não revelou alterações semelhantes. O significado potencial deste efeito em humanos não foi estabelecido, mas não pode ser desconsiderado porque a ruptura de um mecanismo que está universalmente presente em vertebrados (ou seja, desprendimento de disco) pode estar envolvido.veja Toxicologia Não Clínica ( 13.2 )].

Eventos Relatados com Terapia Dopaminérgica

Embora os eventos enumerados abaixo possam não ter sido relatados em associação com o uso de pramipexol em seu programa de desenvolvimento, eles estão associados ao uso de outras drogas dopaminérgicas. A incidência esperada desses eventos, no entanto, é tão baixa que, mesmo que o pramipexol causasse esses eventos em taxas semelhantes às atribuíveis a outras terapias dopaminérgicas, seria improvável que mesmo um único caso tivesse ocorrido em uma coorte do tamanho exposta a pramipexol em estudos até o momento.

Hiperpirexia e confusão
Embora não relatado com pramipexol no programa de desenvolvimento clínico, um complexo de sintomas semelhante à síndrome neuroléptica maligna (caracterizada por temperatura elevada, rigidez muscular, consciência alterada e instabilidade autonômica), sem outra etiologia óbvia, foi relatado em associação com dose rápida redução, retirada ou alterações na terapia dopaminérgica. Se possível, evite a descontinuação repentina ou redução rápida da dose em pacientes tomando Mirapex comprimidos. Se for tomada a decisão de descontinuar os comprimidos de Mirapex, a dose deve ser reduzida para reduzir o risco de hiperpirexia e confusão.veja Dosagem e Administração ( 2.2 )].

Complicações fibróticas
Casos de fibrose retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, espessamento pleural, pericardite e valvopatia cardíaca foram relatados em pacientes tratados com agentes dopaminérgicos derivados do ergot. Embora essas complicações possam ser resolvidas quando o medicamento é descontinuado, a resolução completa nem sempre ocorre.

Embora se acredite que esses eventos adversos estejam relacionados à estrutura da ergolina desses compostos, não se sabe se outros agonistas da dopamina não derivados do nergot podem causá-los.

Casos de possíveis complicações fibróticas, incluindo fibrose peritoneal, fibrose pleural e fibrose pulmonar foram relatados na experiência pós-comercialização com Mirapex comprimidos. Embora a evidência não seja suficiente para estabelecer uma relação causal entre os comprimidos de Mirapex e essas complicações fibróticas, uma contribuição dos comprimidos de Mirapex não pode ser completamente descartada.

Rebote e Aumento em RLS
Relatos na literatura indicam que o tratamento da SPI com medicamentos dopaminérgicos pode resultar em rebote: piora dos sintomas após a interrupção do tratamento com maior intensidade do que o descrito antes do início do tratamento. Em um ensaio clínico controlado por placebo de 26 semanas em pacientes com SPI, uma piora dos escores de sintomas (IRLS) além de seus níveis basais não tratados foi relatada com mais frequência por pacientes subitamente retirados de Mirapex (até 0,75 mg uma vez ao dia) em comparação com o grupo designado para placebo (10% vs. 2%, respectivamente). A piora dos sintomas da SPI foi considerada geralmente leve.

O aumento também foi descrito durante a terapia para RLS. Aumento refere-se ao início precoce dos sintomas à noite (ou mesmo à tarde), aumento dos sintomas e disseminação dos sintomas para envolver outras extremidades. Em um ensaio clínico controlado por placebo de 26 semanas em pacientes com SPI, o aumento foi relatado com maior frequência por pacientes tratados com Mirapex (até 0,75 mg uma vez ao dia) em comparação com pacientes que receberam placebo (12% vs. 9%, respectivamente). A incidência de aumento aumentou com o aumento da duração da exposição ao Mirapex e ao placebo.

A frequência e gravidade do aumento e/ou rebote após o uso prolongado de Mirapex comprimidos e o manejo adequado desses eventos não foram avaliados adequadamente em ensaios clínicos controlados.

Reações adversas

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da bula:

  • Adormecer durante as atividades da vida diária e sonolência [consulte Advertências e Precauções ( 5.1 )].
  • Hipotensão Ortostática Sintomática [consulte Advertências e Precauções ( 5.2 )].
  • Controle de Impulso/Comportamentos Compulsivos [consulte Advertências e Precauções ( 5.3 )].
  • Alucinações e Comportamentos Psicóticos [consulte Advertências e Precauções ( 5.4 )].
  • Discinesia [consulte Advertências e Precauções ( 5,5 )].
  • Deformidade Postural [consulte Advertências e Precauções ( 5.6 )].
  • Rabdomiólise [consulte Advertências e Precauções ( 5,8 )].
  • Patologia Retiniana [consulte Advertências e Precauções ( 5.9 )].
  • Eventos Relatados com Terapia Dopaminérgica [consulte Advertências e Precauções ( 5.10 )].

Experiência de Ensaios Clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Mal de Parkinson
Durante o desenvolvimento pré-comercialização do pramipexol, pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial ou avançado foram incluídos em ensaios clínicos. Além da gravidade e duração da doença, as duas populações diferiram no uso de terapia concomitante com levodopa. Os pacientes com doença inicial não receberam terapia concomitante com levodopa durante o tratamento com pramipexol; todos aqueles com doença de Parkinson avançada receberam tratamento concomitante com levodopa. Como essas duas populações podem ter riscos diferenciais para várias reações adversas, esta seção, em geral, apresentará dados de reações adversas para essas duas populações separadamente.

Como todos os ensaios controlados realizados durante o desenvolvimento pré-comercialização usaram um desenho de titulação, com uma confusão resultante de tempo e dose, foi impossível avaliar adequadamente os efeitos da dose na incidência de reações adversas.

Doença de Parkinson precoce
Nos três estudos duplo-cegos, controlados por placebo de pacientes com doença de Parkinson inicial, as reações adversas mais comuns (>5%) que foram numericamente mais frequentes no grupo tratado com Mirapex comprimidos foram náusea, tontura, sonolência, insônia, constipação , astenia e alucinações.

Aproximadamente 12% dos 388 pacientes com doença de Parkinson inicial e tratados com Mirapex comprimidos que participaram dos estudos duplo-cegos controlados por placebo descontinuaram o tratamento devido a reações adversas em comparação com 11% dos 235 pacientes que receberam placebo. As reações adversas que mais comumente causaram a descontinuação do tratamento foram relacionadas ao sistema nervoso (alucinações [3,1% em comprimidos de Mirapex versus 0,4% em placebo]; tontura [2,1% em comprimidos de Mirapex versus 1% em placebo]; sonolência [1,6% em Mirapex comprimidos versus 0% com placebo]; dor de cabeça e confusão [1,3% e 1,0%, respectivamente, em comprimidos de Mirapex versus 0% em placebo]) e sistema gastrointestinal (náuseas [2,1% em comprimidos de Mirapex versus 0,4% em placebo]).

Incidência de reações adversas em estudos clínicos controlados na doença de Parkinson inicial:A Tabela 4 lista as reações adversas que ocorreram nos estudos duplo-cegos, controlados por placebo na doença de Parkinson inicial que foram relatadas por ≧1% dos pacientes tratados com comprimidos de Mirapex e foram numericamente mais frequentes do que no grupo placebo. Nesses estudos, os pacientes não receberam levodopa concomitante.

Tabela 4 Reações Adversas em Ensaios Agrupados, Duplo-Cego, Controlados por Placebo com Mirapex no Início da Doença de Parkinson
Sistema Corporal/Reação Adversa Mirapex
(N=388)
%
Placebo
(N=235)
%
Sistema nervoso
Tontura 25 24
Sonolência 22 9
Insônia 17 12
Alucinações 9 3
Confusão 4 1
Amnésia 4 dois
Hipestesia 3 1
Distonia dois 1
Acatisia dois 0
Anormalidades do pensamento dois 0
Diminuição da libido 1 0
Mioclonia 1 0
Sistema digestivo
Náusea 28 18
Prisão de ventre 14 6
Anorexia 4 dois
Disfagia dois 0
Corpo como um todo
Astenia 14 12
Edema geral 5 3
Mal-estar dois 1
Reação não avaliável dois 1
Febre 1 0
Sistema Metabólico e Nutricional
Edema periférico 5 4
Peso reduzido dois 0
Sentidos Especiais
Anormalidades da visão 3 0
Sistema Urogenital
Impotência dois 1

Em um estudo de dose fixa no início da doença de Parkinson, a ocorrência das seguintes reações aumentou em frequência à medida que a dose aumentou na faixa de 1,5 mg/dia a 6 mg/dia: hipotensão postural, náusea, constipação, sonolência e amnésia. A frequência destas reações foi geralmente 2 vezes maior do que o placebo para doses de pramipexol superiores a 3 mg/dia. A incidência de sonolência com pramipexol na dose de 1,5 mg/dia foi comparável à relatada para placebo.

Doença de Parkinson avançada
Nos quatro estudos duplo-cegos, controlados por placebo de pacientes com doença de Parkinson avançada, as reações adversas mais comuns (>5%) que foram numericamente mais frequentes no grupo tratado com comprimidos de Mirapex e levodopa concomitante foram hipotensão postural (ortostática), discinesia, síndrome extrapiramidal, insônia, tontura, alucinações, lesão acidental, anormalidades do sonho, confusão, constipação, astenia, sonolência, distonia, anormalidade da marcha, hipertonia, boca seca, amnésia e frequência urinária.

Aproximadamente 12% dos 260 pacientes com doença de Parkinson avançada que receberam Mirapex comprimidos e levodopa concomitante nos estudos duplo-cegos controlados por placebo descontinuaram o tratamento devido a reações adversas em comparação com 16% dos 264 pacientes que receberam placebo e levodopa concomitante. As reações que mais comumente causaram a descontinuação do tratamento foram relacionadas ao sistema nervoso (alucinações [2,7% em comprimidos de Mirapex vs 0,4% em placebo]; discinesia [1,9% em comprimidos de Mirapex vs 0,8% em placebo]) e sistema cardiovascular (postural [ortostático ] hipotensão [2,3% em comprimidos de Mirapex vs 1,1% em placebo]).

Incidência de Reações Adversas em Estudos Clínicos Controlados na Doença de Parkinson Avançada: A Tabela 5 lista as reações adversas que ocorreram nos estudos duplo-cegos, controlados por placebo na doença de Parkinson avançada que foram relatadas por ≧1% dos pacientes tratados com Mirapex comprimidos e foram numericamente mais frequentes do que no grupo placebo. Nesses estudos, Mirapex comprimidos ou placebo foi administrado a pacientes que também estavam recebendo levodopa concomitantemente.

Tabela 5 Reações Adversas em Ensaios Duplos-Cegos Agrupados, Controlados por Placebo com Mirapex na Doença de Parkinson Avançada
Sistema Corporal/Reação Adversa Mirapex
(N=260)
%
Placebo
(N=264)
%
Sistema nervoso
Discinesia 47 31
Síndrome extrapiramidal 28 26
Insônia 27 22
Tontura 26 25
Alucinações 17 4
Anormalidades dos sonhos onze 10
Confusão 10 7
Sonolência 9 6
Distonia 8 7
Anormalidades da marcha 7 5
Hipertensão 7 6
Amnésia 6 4
Acatisia 3 dois
Anormalidades do pensamento 3 dois
Reação paranóica dois 0
Delírios 1 0
Distúrbios do sono 1 0
Sistema cardiovascular
Hipotensão postural 53 48
Corpo como um todo
Lesão acidental 17 quinze
Astenia 10 8
Edema geral 4 3
Dor no peito 3 dois
Mal-estar 3 dois
Sistema digestivo
Prisão de ventre 10 9
Boca seca 7 3
Sistema Urogenital
Frequência urinária 6 3
Infecção do trato urinário 4 3
Incontinencia urinaria dois 1
Sistema respiratório
Dispnéia 4 3
Rinite 3 1
Pneumonia dois 0
Sentidos Especiais
Anormalidades de acomodação 4 dois
Anormalidades da visão 3 1
Diplopia 1 0
Sistema musculo-esquelético
Artrite 3 1
Contração dois 0
Bursite dois 0
Miastenia 1 0
Sistema Metabólico e Nutricional
Edema periférico dois 1
Aumento da PK de creatina 1 0
Pele e apêndices
Doença de pele dois 1

Síndrome das pernas inquietas
Os comprimidos de Mirapex para tratamento de SPI foram avaliados quanto à segurança em 889 pacientes, incluindo 427 tratados por mais de seis meses e 75 por mais de um ano.

A avaliação geral da segurança concentra-se nos resultados de três estudos duplo-cegos, controlados por placebo, nos quais 575 pacientes com SPI foram tratados com comprimidos de Mirapex por até 12 semanas. As reações adversas mais comuns com os comprimidos de Mirapex no tratamento da SPI (observadas em >5% dos pacientes tratados com pramipexol e em uma taxa pelo menos o dobro da observada em pacientes tratados com placebo) foram náusea e sonolência. As ocorrências de náusea e sonolência em ensaios clínicos foram geralmente leves e transitórias.

Aproximadamente 7% dos 575 pacientes tratados com Mirapex comprimidos durante os períodos duplo-cegos de três estudos controlados com placebo descontinuaram o tratamento devido a reações adversas em comparação com 5% dos 223 pacientes que receberam placebo. A reação adversa que mais comumente causou a descontinuação do tratamento foi náusea (1%).

A Tabela 6 lista as reações que ocorreram em três estudos duplo-cegos, controlados por placebo em pacientes com SPI que foram relatados por ≧2% dos pacientes tratados com comprimidos de Mirapex e foram numericamente mais frequentes do que no grupo placebo.

Tabela 6 Reações Adversas em Ensaios Agrupados, Duplo-Cego, Controlados por Placebo com Mirapex na Síndrome das Pernas Inquietas
Sistema Corporal/Reação Adversa Mirapex
0,125 - 0,75 mg/dia
(N=575)
%
Placebo

(N=223)
%
Problemas gastrointestinais
Náusea 16 5
Prisão de ventre 4 1
Diarréia 3 1
Boca seca 3 1
Distúrbios do sistema nervoso
Dor de cabeça 16 quinze
Sonolência 6 3
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga 9 7
Infecções e infestações
Gripe 3 1

A Tabela 7 resume os dados de reações adversas que pareciam estar relacionadas à dose no estudo de dose fixa de 12 semanas.

Tabela 7 Reações Adversas Relacionadas à Dose em um Estudo de Dose Fixa Duplo-Cego, Controlado por Placebo de 12 Semanas na Síndrome das Pernas Inquietas (Ocorrendo em ≧5% de todos os Pacientes na Fase de Tratamento)
Sistema Corporal/Reação Adversa Mirapex
0,25 mg
(N=88)
%
Mirapex
0,5 mg
(N=80)
%
Mirapex
0,75 mg
(N=90)
%
Placebo

(N=86)
%
Problemas gastrointestinais
Náusea onze 19 27 5
Diarréia 3 1 7 0
Dispepsia 3 1 4 7
Distúrbios psiquiátricos
Insônia 9 9 13 9
Sonhos anormais dois 1 8 dois
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga 3 5 7 5
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor nas extremidades 3 3 7 1
Infecções e infestações
Gripe 1 4 7 1
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Congestão nasal 0 3 6 1

Reações Adversas: Relação com Idade, Gênero e Raça
Entre as reações adversas em pacientes tratados com Mirapex comprimidos, a alucinação pareceu apresentar uma relação positiva com a idade em pacientes com doença de Parkinson. Embora não tenham sido observadas diferenças relacionadas ao gênero em pacientes com doença de Parkinson, náusea e fadiga, ambas geralmente transitórias, foram relatadas com mais frequência por pacientes com SPI do sexo feminino do que do sexo masculino. Menos de 4% dos pacientes inscritos eram não caucasianos: portanto, uma avaliação de reações adversas relacionadas à raça não é possível.

Testes laboratoriais
Durante o desenvolvimento dos comprimidos Mirapex, não foram observadas anormalidades sistemáticas nos testes laboratoriais de rotina.

Experiência pós-marketing

Além dos eventos adversos relatados durante os ensaios clínicos, as seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Mirapex comprimidos, principalmente em pacientes com doença de Parkinson. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. As decisões para incluir essas reações na rotulagem são normalmente baseadas em um ou mais dos seguintes fatores: (1) gravidade da reação, (2) frequência de notificação ou (3) força da conexão causal com os comprimidos de pramipexol.

Distúrbios cardíacos:insuficiência cardíaca
Problemas gastrointestinais:vômito
Distúrbios do Metabolismo e Nutrição:síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH), aumento de peso
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo:deformidade postural [consulte Advertências e Precauções ( 5.6 )]
Distúrbios do sistema nervoso:síncope
Distúrbios da Pele e Tecidos Subcutâneos:reações cutâneas (incluindo eritema, erupção cutânea, prurido, urticária)

Interações medicamentosas

Antagonistas da dopamina

Como o pramipexol é um agonista da dopamina, é possível que os antagonistas da dopamina, como os neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos) ou metoclopramida, possam diminuir a eficácia de Mirapex comprimidos.

USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS

Gravidez

Resumo do risco

Não existem dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de Mirapex em mulheres grávidas. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento em estudos com animais nos quais o pramipexol foi administrado a coelhos durante a gravidez. Os efeitos no desenvolvimento embriofetal não puderam ser avaliados adequadamente em ratas grávidas; no entanto, o crescimento pós-natal foi inibido em exposições clinicamente relevantes [Vejo Dados ].

Na população geral dos EUA, o risco de fundo estimado de defeitos congênitos graves e de aborto em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente. O risco de fundo de defeitos congênitos graves e aborto para a população indicada é desconhecido.

Dados

Dados de animais
A administração oral de pramipexol (0,1, 0,5 ou 1,5 mg/kg/dia) a ratas grávidas durante o período de organogênese resultou em alta incidência de reabsorção total de embriões na dose mais alta testada. Pensa-se que este aumento da embrioletalidade resulta do efeito de redução da prolactina do pramipexol; a prolactina é necessária para implantação e manutenção do início da gravidez em ratos, mas não em coelhos ou humanos. Devido à interrupção da gravidez e perda embrionária precoce neste estudo, o potencial teratogênico do pramipexol não pôde ser avaliado adequadamente em ratos. A dose mais alta sem efeito para a embrioletalidade em ratos foi associada a exposições maternas a drogas plasmáticas (AUC) aproximadamente iguais àquelas em humanos recebendo a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 4,5 mg/dia. Não houve efeitos adversos no desenvolvimento embriofetal após a administração oral de pramipexol (0,1, 1 ou 10 mg/kg/dia) a coelhas grávidas durante a organogênese (AUC plasmática até aproximadamente 70 vezes maior que em humanos na MRHD). O crescimento pós-natal foi inibido na prole de ratos tratados com pramipexol (0,1, 0,5 ou 1,5 mg/kg/dia) durante a última parte da gravidez e durante a lactação. A dose sem efeito para efeitos adversos no crescimento da prole (0,1 mg/kg/dia) foi associada a exposições maternas ao medicamento no plasma mais baixas do que em humanos no MRHD.

Lactação

Resumo do risco

Não existem dados sobre a presença de pramipexol no leite humano, os efeitos do pramipexol no lactente ou os efeitos do pramipexol na produção de leite. No entanto, a inibição da lactação é esperada porque o pramipexol inibe a secreção de prolactina em humanos. Pramipexol ou metabólitos, ou ambos, estão presentes no leite de rato.Vejo Dados ].

Os benefícios do aleitamento materno para o desenvolvimento e para a saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Mirapex e quaisquer potenciais efeitos adversos no bebê amamentado por Mirapex ou da condição materna subjacente.

Dados

Em um estudo de pramipexol radiomarcado, pramipexol ou metabólitos, ou ambos, estavam presentes no leite de rato em concentrações três a seis vezes maiores do que aquelas no plasma materno.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de Mirapex em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

A depuração oral total de pramipexol é aproximadamente 30% menor em indivíduos com mais de 65 anos em comparação com indivíduos mais jovens, devido a um declínio na depuração renal de pramipexol devido a uma redução da função renal relacionada à idade. Isso resultou em um aumento na meia-vida de eliminação de aproximadamente 8,5 horas para 12 horas.

Em estudos clínicos com pacientes com doença de Parkinson, 38,7% dos pacientes tinham mais de 65 anos. Não houve diferenças aparentes na eficácia ou segurança entre pacientes mais velhos e mais jovens, exceto que o risco relativo de alucinação associado ao uso de Mirapex comprimidos foi aumentado em idosos.

Em estudos clínicos com pacientes com SPI, 22% dos pacientes tinham pelo menos 65 anos de idade. Não houve diferenças aparentes na eficácia ou segurança entre pacientes mais velhos e mais jovens.

Insuficiência renal

A eliminação do pramipexol depende da função renal. A depuração de pramipexol é extremamente baixa em pacientes em diálise, pois uma quantidade insignificante de pramipexol é removida por diálise. Deve-se ter cuidado ao administrar comprimidos de Mirapex a pacientes com doença renal.veja Dosagem e Administração ( 2.2 ), Avisos e Precauções ( 5.7 ) e Farmacologia Clínica ( 12.3 )].

Superdosagem

Não existe experiência clínica com sobredosagem significativa. Um paciente tomou 11 mg/dia de pramipexol por 2 dias em um ensaio clínico para uso experimental. A pressão arterial permaneceu estável, embora a frequência de pulso tenha aumentado para entre 100 e 120 batimentos/minuto. Não foram relatadas outras reações adversas relacionadas ao aumento da dose.

Não há antídoto conhecido para superdosagem de um agonista da dopamina. Se houver sinais de estimulação do sistema nervoso central, uma fenotiazina ou outro agente neuroléptico butirofenona pode ser indicado; a eficácia de tais drogas em reverter os efeitos da superdosagem não foi avaliada. O manejo da superdosagem pode exigir medidas gerais de suporte juntamente com lavagem gástrica, fluidos intravenosos e monitoramento de eletrocardiograma.

Descrição do Mirapex

Os comprimidos de Mirapex contêm dicloridrato de pramipexol (como monohidrato). O pramipexol é um agonista da dopamina não-ergot. O nome químico do dicloridrato de pramipexol monohidratado é (S)-2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-6-(propilamino)benzotiazol dicloridrato mono-hidratado. Sua fórmula empírica é C10H17N3S·2HCl·HdoisO, e seu peso molecular é 302,26.

A fórmula estrutural é:

O dicloridrato de pramipexol é uma substância em pó branca a esbranquiçada. A fusão ocorre na faixa de 296°C a 301°C, com decomposição. O dicloridrato de pramipexol é mais de 20% solúvel em água, cerca de 8% em metanol, cerca de 0,5% em etanol e praticamente insolúvel em diclorometano.

Mirapex comprimidos 0,125 mg:
Cada comprimido contém 0,125 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,118 mg de dicloridrato de pramipexol.

Mirapex comprimidos 0,25 mg:
Cada comprimido contém 0,25 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,235 mg de dicloridrato de pramipexol.

Mirapex comprimidos 0,5 mg:
Cada comprimido contém 0,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,47 mg de dicloridrato de pramipexol.

Comprimidos de Mirapex 0,75 mg:
Cada comprimido contém 0,75 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,705 mg de dicloridrato de pramipexol.

Mirapex 1 mg comprimidos:
Cada comprimido contém 1 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,94 mg de dicloridrato de pramipexol.

Comprimidos de Mirapex 1,5 mg:
Cada comprimido contém 1,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 1,41 mg de dicloridrato de pramipexol.

Os ingredientes inativos para todos os pontos fortes dos comprimidos Mirapex consistem em manitol, amido de milho, dióxido de silício coloidal, povidona e estearato de magnésio.

Mirapex - Farmacologia Clínica

Mecanismo de ação

O pramipexol é um agonista da dopamina não ergot com altaem vitroespecificidade e atividade intrínseca completa no Ddoissubfamília de receptores de dopamina, ligando-se com maior afinidade a D3do que para Ddoisou D4subtipos de receptores.

Mal de Parkinson
O mecanismo preciso de ação do pramipexol como tratamento para a doença de Parkinson é desconhecido, embora se acredite que esteja relacionado à sua capacidade de estimular os receptores de dopamina no corpo estriado. Esta conclusão é apoiada por estudos eletrofisiológicos em animais que demonstraram que o pramipexol influencia as taxas de disparo neuronal estriado através da ativação de receptores de dopamina no corpo estriado e na substância negra, o local dos neurônios que enviam projeções para o corpo estriado. A relevância de D.3A ligação do receptor na doença de Parkinson é desconhecida.

Síndrome das Pernas Inquietas (SPI)
O mecanismo preciso de ação dos comprimidos Mirapex como tratamento para SPI é desconhecido. Embora a fisiopatologia da SPI seja amplamente desconhecida, evidências neurofarmacológicas sugerem envolvimento primário do sistema dopaminérgico. Estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) sugerem que uma disfunção dopaminérgica pré-sináptica estriatal leve pode estar envolvida na patogênese da SPI.

Farmacodinâmica

O efeito do pramipexol no intervalo QT do ECG foi investigado em um estudo clínico em 60 voluntários saudáveis ​​do sexo masculino e feminino. Todos os indivíduos iniciaram o tratamento com 0,375 mg de pramipexol comprimidos de liberação prolongada administrados uma vez ao dia e foram titulados a cada 3 dias para 2,25 mg e 4,5 mg por dia, uma taxa de titulação mais rápida do que o recomendado no rótulo. Nenhum efeito relacionado à dose ou exposição nos intervalos QT médios foi observado; no entanto, o estudo não teve uma avaliação válida da sensibilidade do ensaio. O efeito do pramipexol nos intervalos QTc em exposições mais altas alcançadas devido a interações medicamentosas (por exemplo, com cimetidina), insuficiência renal ou em doses mais altas não foi sistematicamente avaliado.

Embora os valores médios tenham permanecido dentro dos intervalos de referência normais ao longo do estudo, a pressão arterial sistólica (PAS), a pressão arterial diastólica (PAD) e a frequência de pulso para indivíduos tratados com pramipexol geralmente aumentaram durante a fase de titulação rápida, em 10 mmHg, 7 mmHg e 10 bpm superior ao placebo, respectivamente. As taxas de PAS, PAD e pulso mais altas em comparação com placebo foram mantidas até que as doses de pramipexol fossem reduzidas; os valores no último dia de redução foram geralmente semelhantes aos valores basais. Tais efeitos não foram observados em estudos clínicos com pacientes com doença de Parkinson, que foram titulados de acordo com as recomendações do rótulo.

Farmacocinética

O pramipexol apresenta farmacocinética linear na faixa de dosagem clínica. Sua meia-vida terminal é de cerca de 8 horas em voluntários jovens e saudáveis ​​e cerca de 12 horas em voluntários idosos. As concentrações no estado estacionário são alcançadas dentro de 2 dias após a administração.

Absorção
O pramipexol é rapidamente absorvido, atingindo concentrações máximas em aproximadamente 2 horas. A biodisponibilidade absoluta do pramipexol é superior a 90%, indicando que é bem absorvido e sofre pouco metabolismo pré-sistêmico. Os alimentos não afetam a extensão da absorção do pramipexol, embora o tempo de concentração plasmática máxima (Tmáximo) é aumentada em cerca de 1 hora quando o medicamento é tomado com uma refeição.

Distribuição
O pramipexol é amplamente distribuído, tendo um volume de distribuição de cerca de 500 L (coeficiente de variação [CV]=20%). É cerca de 15% ligado às proteínas plasmáticas. O pramipexol distribui-se nos glóbulos vermelhos conforme indicado por uma proporção eritrócitos/plasma de aproximadamente 2.

Metabolismo
Pramipexol é metabolizado apenas em uma extensão insignificante (<10%). No specific active metabolite has been identified in human plasma or urine.

Eliminação
A excreção urinária é a principal via de eliminação do pramipexol, com 90% de uma dose de pramipexol recuperada na urina, quase toda como droga inalterada. A depuração renal do pramipexol é de aproximadamente 400 mL/min (CV=25%), aproximadamente três vezes maior que a taxa de filtração glomerular. Assim, o pramipexol é secretado pelos túbulos renais, provavelmente pelo sistema de transporte de cátions orgânicos.

Farmacocinética em Populações Específicas
Como a terapia com Mirapex comprimidos é iniciada com uma dose baixa e gradualmente titulada para cima de acordo com a tolerabilidade clínica para obter o efeito terapêutico ideal, não é necessário ajustar a dose inicial com base no sexo, peso, raça ou idade. No entanto, a insuficiência renal, que pode causar uma grande diminuição na capacidade de eliminar o pramipexol, pode necessitar de ajuste de dose.veja Dosagem e Administração ( 2.2 )].

Gênero
A depuração do pramipexol é cerca de 30% menor nas mulheres do que nos homens, mas esta diferença pode ser explicada por diferenças no peso corporal. Não há diferença na meia-vida entre machos e fêmeas.

Idade
A depuração do pramipexol diminui com a idade, pois a meia-vida e a depuração são cerca de 40% mais longas e 30% mais baixas, respectivamente, em idosos (com 65 anos ou mais) em comparação com voluntários jovens saudáveis ​​(com menos de 40 anos). Esta diferença deve-se provavelmente à redução da função renal com a idade, uma vez que a depuração do pramipexol está correlacionada com a função renal, medida pela depuração da creatinina.

Raça
Não foram identificadas diferenças raciais no metabolismo e eliminação.

Pacientes com Doença de Parkinson
Uma comparação de dados de estudos cruzados sugere que a depuração do pramipexol pode ser reduzida em cerca de 30% em pacientes com doença de Parkinson em comparação com voluntários idosos saudáveis. A razão para essa diferença parece ser a redução da função renal em pacientes com doença de Parkinson, o que pode estar relacionado à sua pior saúde geral. A farmacocinética do pramipexol foi comparável entre pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial e avançado.

Pacientes com Síndrome das Pernas Inquietas
Uma comparação de dados de estudos cruzados sugere que o perfil farmacocinético do pramipexol administrado uma vez ao dia em pacientes com SPI é semelhante ao perfil farmacocinético do pramipexol em voluntários saudáveis.

Insuficiência hepática
A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do pramipexol não foi avaliada. Como aproximadamente 90% da dose recuperada é excretada na urina como fármaco inalterado, não se espera que a insuficiência hepática tenha um efeito significativo na eliminação do pramipexol.

Insuficiência renal
A depuração do pramipexol foi cerca de 75% menor em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina de aproximadamente 20 mL/min) e cerca de 60% menor em pacientes com insuficiência moderada (depuração de creatinina de aproximadamente 40 mL/min) em comparação com voluntários saudáveis.consulte Advertências e Precauções ( 5.7 ) e Dosagem e Administração ( 2.2 )]. Em pacientes com vários graus de insuficiência renal, a depuração do pramipexol correlaciona-se bem com a depuração da creatinina. Portanto, a depuração da creatinina pode ser usada como um preditor da extensão da diminuição da depuração do pramipexol.

Interações medicamentosas
Carbidopa/levodopa:A carbidopa/levodopa não influenciou a farmacocinética do pramipexol em voluntários saudáveis ​​(N=10). O pramipexol não alterou a extensão da absorção (AUC) ou a eliminação da carbidopa/levodopa, embora tenha causado um aumento da levodopa Cmáximoem cerca de 40% e uma diminuição em Tmáximode 2,5 a 0,5 horas.

Selegilina:Em voluntários saudáveis ​​(N=11), a selegilina não influenciou a farmacocinética do pramipexol.

Amantadina:As análises farmacocinéticas da população sugerem que a amantadina pode diminuir ligeiramente a depuração oral do pramipexol.

Cimetidina:A cimetidina, um conhecido inibidor da secreção tubular renal de bases orgânicas via sistema de transporte catiônico, causou um aumento de 50% na AUC do pramipexol e um aumento de 40% na meia-vida (N=12).

Probenecida:A probenecida, um conhecido inibidor da secreção tubular renal de ácidos orgânicos através do transportador aniônico, não influenciou visivelmente a farmacocinética do pramipexol (N=12).

Outros fármacos eliminados por secreção renal:A análise farmacocinética da população sugere que a coadministração de fármacos secretados pelo sistema de transporte catiônico (por exemplo, cimetidina, ranitidina, diltiazem, triantereno, verapamil, quinidina e quinina) diminui a depuração oral do pramipexol em cerca de 20%, enquanto os secretados pelo sistema de transporte aniônico (por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, indometacina, hidroclorotiazida e clorpropamida) provavelmente terão pouco efeito sobre a depuração oral do pramipexol. Outros substratos e/ou inibidores de transporte de cátions orgânicos conhecidos (por exemplo, cisplatina e procainamida) também podem diminuir a depuração do pramipexol.

Interações CYP:Não se espera que os inibidores das enzimas do citocromo P450 afetem a eliminação do pramipexol porque o pramipexol não é significativamente metabolizado por essas enzimasviverouem vitro. O pramipexol não inibe as enzimas CYP CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4. A inibição do CYP2D6 foi observada com um Ki aparente de 30 µM, indicando que o pramipexol não inibe as enzimas CYP nas concentrações plasmáticas observadas após a dose clínica de 4,5 mg/dia (1,5 mg TID).

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos com pramipexol foram realizados em camundongos e ratos. O pramipexol foi administrado na dieta a camundongos em doses de até 10 mg/kg/dia (ou aproximadamente 10 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) para a doença de Parkinson de 4,5 mg/dia em uma dose de mg/mdoisbase). Pramipexol foi administrado na dieta de ratos em doses de até 8 mg/kg/dia. Essas doses foram associadas a AUCs plasmáticas até aproximadamente 12 vezes maiores que em humanos na MRHD. Nenhum aumento significativo nos tumores ocorreu em nenhuma das espécies.

O pramipexol não foi mutagênico ou clastogênico em uma bateria deem vitro(mutação reversa bacteriana, mutação do gene V79/HGPRT, aberração cromossômica em células CHO) eviver(micronúcleo de camundongo).

Em estudos de fertilidade em ratos, pramipexol na dose de 2,5 mg/kg/dia (5 vezes o MRHD em uma dose de mg/mdoisbase) ciclos de estro prolongados e implantação inibida. Esses efeitos foram associados a reduções nos níveis séricos de prolactina, um hormônio necessário para implantação e manutenção do início da gestação em ratas.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal

Patologia Retiniana em Ratos
Alterações patológicas (degeneração e perda de células fotorreceptoras) foram observadas na retina de ratos albinos no estudo de carcinogenicidade de 2 anos com pramipexol. Esses achados foram observados pela primeira vez durante a semana 76 e foram dependentes da dose em animais que receberam 2 ou 8 mg/kg/dia (AUCs plasmáticas iguais a 2,5 e 12,5 vezes em humanos no MRHD). Em um estudo semelhante de ratos pigmentados com 2 anos de exposição ao pramipexol a 2 ou 8 mg/kg/dia, não foi observada degeneração da retina. Os animais que receberam a droga tiveram afinamento na camada nuclear externa da retina que foi apenas ligeiramente maior (por análise morfométrica) do que o observado em ratos de controle.

Estudos investigativos demonstraram que o pramipexol reduziu a taxa de desprendimento do disco dos bastonetes fotorreceptores da retina em ratos albinos, o que foi associado a uma maior sensibilidade aos efeitos nocivos da luz. Em um estudo comparativo, a degeneração e perda de células fotorreceptoras ocorreram em ratos albinos após 13 semanas de tratamento com 25 mg/kg/dia de pramipexol (54 vezes a MRHD em um mg/mdoisbase) e luz constante (100 lux), mas não em ratos pigmentados expostos à mesma dose e intensidades de luz maiores (500 lux). Assim, a retina de ratos albinos é considerada excepcionalmente sensível aos efeitos nocivos do pramipexol e da luz. Alterações semelhantes na retina não ocorreram em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos albinos tratados com 0,3, 2 ou 10 mg/kg/dia (0,3, 2,2 e 11 vezes o MRHD em um mg/mdoisbase). Avaliação das retinas de macacos que receberam 0,1, 0,5 ou 2,0 mg/kg/dia de pramipexol (0,4, 2,2 e 8,6 vezes o MRHD em um mg/mdoisbase) por 12 meses e miniporcos que receberam 0,3, 1 ou 5 mg/kg/dia de pramipexol por 13 semanas também não detectaram alterações.

O significado potencial desse efeito em humanos não foi estabelecido, mas não pode ser desconsiderado porque a interrupção de um mecanismo que está universalmente presente em vertebrados (ou seja, desprendimento de disco) pode estar envolvido.

Lesões Proliferativas Fibro-ósseas em Camundongos
Um aumento da incidência de lesões proliferativas fibro-ósseas ocorreu nos fêmures de camundongos fêmeas tratados por 2 anos com 0,3, 2,0 ou 10 mg/kg/dia (0,3, 2,2 e 11 vezes o MRHD em um mg/mdoisbase). Lesões semelhantes não foram observadas em camundongos machos ou ratos e macacos de ambos os sexos que foram tratados cronicamente com pramipexol. O significado desta lesão para humanos não é conhecido.

Estudos clínicos

Mal de Parkinson

A eficácia dos comprimidos Mirapex no tratamento da doença de Parkinson foi avaliada em um programa multinacional de desenvolvimento de medicamentos que consiste em sete ensaios clínicos randomizados e controlados. Três foram conduzidos em pacientes com doença de Parkinson inicial que não estavam recebendo levodopa concomitante, e quatro foram conduzidos em pacientes com doença de Parkinson avançada que estavam recebendo levodopa concomitante. Entre esses sete estudos, três estudos fornecem a evidência mais persuasiva da eficácia do pramipexol no tratamento de pacientes com doença de Parkinson que estavam ou não recebendo levodopa concomitante. Dois desses três estudos incluíram pacientes com doença de Parkinson inicial (não recebendo levodopa) e um envolveu pacientes com doença de Parkinson avançada que estavam recebendo doses máximas toleradas de levodopa.

Em todos os estudos, a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS), ou uma ou mais de suas subpartes, serviu como medida primária de avaliação do resultado. A UPDRS é uma escala de classificação multi-item de quatro partes destinada a avaliar a mentalização (parte I), Atividades da Vida Diária (ADL) (parte II), desempenho motor (parte III) e complicações da terapia (parte IV).

A parte II da UPDRS contém 13 questões relacionadas às AVD, que são pontuadas de 0 (normal) a 4 (gravidade máxima) para uma pontuação máxima (pior) de 52. A parte III da UPDRS contém 27 questões (para 14 itens) e é pontuado como descrito para a parte II. Ele é projetado para avaliar a gravidade dos achados motores cardinais em pacientes com doença de Parkinson (por exemplo, tremor, rigidez, bradicinesia, instabilidade postural, etc.), pontuado para diferentes regiões do corpo e tem uma pontuação máxima (pior) de 108.

Estudos em pacientes com doença de Parkinson precoce
Os pacientes (N = 599) nos dois estudos de doença de Parkinson inicial tiveram uma duração média da doença de 2 anos, exposição prévia limitada ou nenhuma à levodopa (geralmente nenhuma nos 6 meses anteriores) e não estavam experimentando o fenômeno liga-desliga e discinesia característica de estágios mais avançados da doença.

Um dos dois primeiros estudos da doença de Parkinson (N=335) foi um estudo duplo-cego, controlado por placebo, paralelo, consistindo de um período de aumento de dose de 7 semanas e um período de manutenção de 6 meses. Os pacientes podem estar em uso de selegilina, anticolinérgicos ou ambos, mas não podem estar em uso de levodopa ou amantadina. Os pacientes foram randomizados para comprimidos de Mirapex ou placebo. Os pacientes tratados com Mirapex comprimidos tiveram uma dose diária inicial de 0,375 mg e foram titulados para uma dose máxima tolerada, mas não superior a 4,5 mg/dia em três doses divididas. Ao final do período de manutenção de 6 meses, a melhora média da linha de base na pontuação total UPDRS parte II (ADL) foi de 1,9 no grupo que recebeu Mirapex comprimidos e -0,4 no grupo placebo, uma diferença estatisticamente significativa. A melhora média da linha de base na pontuação total UPDRS parte III foi de 5,0 no grupo que recebeu os comprimidos de Mirapex e -0,8 no grupo placebo, uma diferença que também foi estatisticamente significativa. Uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos a favor dos comprimidos de Mirapex foi observada a partir da semana 2 da UPDRS parte II (dose máxima de 0,75 mg/dia) e na semana 3 da UPDRS parte III (dose máxima de 1,5 mg/dia).

O segundo estudo inicial da doença de Parkinson (N = 264) foi um estudo duplo-cego, controlado por placebo, paralelo, consistindo de um período de aumento de dose de 6 semanas e um período de manutenção de 4 semanas. Os pacientes podem estar em uso de selegilina, anticolinérgicos, amantadina ou qualquer combinação destes, mas não podem estar em produtos de levodopa. Os pacientes foram randomizados para 1 de 4 doses fixas de comprimidos de Mirapex (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg ou 6,0 mg por dia) ou placebo. Ao final do período de manutenção de 4 semanas, a melhora média da linha de base na pontuação total UPDRS parte II foi de 1,8 nos pacientes tratados com Mirapex comprimidos, independentemente do grupo de dose atribuído, e 0,3 nos pacientes tratados com placebo. A melhora média da linha de base na pontuação total UPDRS parte III foi de 4,2 em pacientes tratados com comprimidos de Mirapex e 0,6 em pacientes tratados com placebo. Nenhuma relação dose-resposta foi demonstrada. As diferenças entre os tratamentos em ambas as partes do UPDRS foram estatisticamente significativas em favor dos comprimidos de Mirapex para todas as doses.

Não foram detectadas diferenças na eficácia com base na idade ou sexo. Havia muito poucos pacientes não caucasianos para avaliar o efeito da raça. Os pacientes que receberam selegilina ou anticolinérgicos tiveram respostas semelhantes aos pacientes que não receberam esses medicamentos.

Estudos em Pacientes com Doença de Parkinson Avançada
No estudo avançado da doença de Parkinson, as avaliações primárias foram a UPDRS e os diários diários que quantificavam as quantidades de tempo ligado e desligado.

Os pacientes no estudo da doença de Parkinson avançada (N = 360) tiveram uma duração média da doença de 9 anos, foram expostos à levodopa por longos períodos de tempo (média de 8 anos), usaram levodopa concomitante durante o estudo e tiveram períodos on-off .

O estudo da doença de Parkinson avançada foi um estudo duplo-cego, controlado por placebo, paralelo, consistindo de um período de aumento de dose de 7 semanas e um período de manutenção de 6 meses. Todos os pacientes foram tratados com produtos concomitantes de levodopa e também poderiam estar em uso concomitante de selegilina, anticolinérgicos, amantadina ou qualquer combinação. Os pacientes tratados com Mirapex comprimidos tiveram uma dose inicial de 0,375 mg/dia e foram titulados para uma dose máxima tolerada, mas não superior a 4,5 mg/dia em três doses divididas. Em momentos selecionados durante o período de manutenção de 6 meses, os pacientes foram solicitados a registrar a quantidade de tempo desligado, ligado ou ligado com discinesia por dia durante vários dias sequenciais. Ao final do período de manutenção de 6 meses, a melhora média da linha de base na pontuação total UPDRS parte II foi de 2,7 no grupo tratado com Mirapex comprimidos e 0,5 no grupo placebo, uma diferença estatisticamente significativa. A melhora média da linha de base na pontuação total UPDRS parte III foi de 5,6 no grupo tratado com Mirapex comprimidos e 2,8 no grupo placebo, uma diferença que foi estatisticamente significativa. Uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos a favor dos comprimidos de Mirapex foi observada na semana 3 da UPDRS parte II (dose máxima de 1,5 mg/dia) e na semana 2 da UPDRS parte III (dose máxima de 0,75 mg/dia). A redução da dose de levodopa foi permitida durante este estudo se a discinesia (ou alucinações) se desenvolvesse; A redução da dose de levodopa ocorreu em 76% dos pacientes tratados com Mirapex comprimidos versus 54% dos pacientes tratados com placebo. Em média, a dose de levodopa foi reduzida em 27%.

O número médio de horas de folga por dia durante a linha de base foi de 6 horas para ambos os grupos de tratamento. Ao longo do estudo, os pacientes tratados com Mirapex comprimidos tiveram uma média de 4 horas de descanso por dia, enquanto os pacientes tratados com placebo continuaram a ter 6 horas de descanso por dia.

Não foram detectadas diferenças na eficácia com base na idade ou sexo. Havia muito poucos pacientes não caucasianos para avaliar o efeito da raça.

Síndrome das pernas inquietas

A eficácia dos comprimidos de Mirapex no tratamento da SPI foi avaliada em um programa multinacional de desenvolvimento de medicamentos que consiste em 4 estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. Este programa incluiu aproximadamente 1.000 pacientes com SPI moderada a grave; pacientes com SPI secundária a outras condições (por exemplo, gravidez, insuficiência renal e anemia) foram excluídos. Todos os pacientes receberam comprimidos de Mirapex (0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg ou 0,75 mg) ou placebo uma vez ao dia 2-3 horas antes de ir para a cama. Nos 4 estudos, a duração média da SPI foi de 4,6 anos (variação de 0 a 56 anos), a idade média foi de aproximadamente 55 anos (variação de 18 a 81 anos) e aproximadamente 66,6% eram mulheres.

Os principais critérios diagnósticos para SPI são: um desejo de mover as pernas geralmente acompanhado ou causado por sensações desconfortáveis ​​e desagradáveis ​​nas pernas; os sintomas começam ou pioram durante períodos de repouso ou inatividade, como deitado ou sentado; os sintomas são parcial ou totalmente aliviados por movimentos como caminhar ou alongar pelo menos enquanto a atividade continuar; e os sintomas são piores ou ocorrem apenas à noite ou à noite. A dificuldade em adormecer pode estar frequentemente associada a sintomas de SPI.

As duas medidas de resultado usadas para avaliar o efeito do tratamento foram a Escala Internacional de Avaliação de RLS (Escala de IRLS) e uma avaliação de Impressão Clínica Global - Melhoria (CGI-I). A Escala IRLS contém 10 itens projetados para avaliar a gravidade dos sintomas sensoriais e motores, distúrbios do sono, sonolência diurna e impacto nas atividades da vida diária e no humor associados à SPI. O intervalo de pontuação é de 0 a 40, sendo 0 ausência de sintomas de SPI e 40 os sintomas mais graves. O CGI-I é projetado para avaliar o progresso clínico (melhoria global) em uma escala de 7 pontos.

No Estudo 1, doses fixas de comprimidos de Mirapex foram comparadas com placebo em um estudo de 12 semanas de duração. Um total de 344 pacientes foram randomizados igualmente para os 4 grupos de tratamento. Os pacientes tratados com comprimidos de Mirapex (n=254) tiveram uma dose inicial de 0,125 mg/dia e foram titulados para uma das três doses randomizadas (0,25, 0,5, 0,75 mg/dia) nas primeiras três semanas do estudo. A melhora média da linha de base na pontuação total da Escala IRLS e a porcentagem de respondedores CGI-I para cada um dos grupos de tratamento com comprimidos de Mirapex em comparação com placebo estão resumidas na Tabela 8. Todos os grupos de tratamento alcançaram superioridade estatisticamente significativa em comparação com placebo para ambos os parâmetros. Não houve evidência clara de uma resposta à dose nos 3 grupos de dose randomizados.

Tabela 8 Mudanças médias da linha de base até a semana 12 na pontuação IRLS e CGI-I (estudo 1)
*Respondentes CGI-I = muito melhorados e muito melhorados
Mirapex 0,25 mg Mirapex 0,5 mg Mirapex 0,75 mg Total de Mirapex Placebo
Não. Pacientes 88 79 87 254 85
Pontuação IRLS -13.1 -13,4 -14,4 -13,6 -9,4
Respondentes CGI-I* 74,7% 67,9% 72,9% 72,0% 51,2%

O Estudo 2 foi um estudo de retirada randomizada, desenhado para demonstrar a eficácia sustentada do pramipexol no tratamento da SPI após um período de seis meses. Pacientes com SPI que responderam ao tratamento com comprimidos de Mirapex em uma fase de tratamento aberto de 6 meses anterior (definida como tendo uma classificação CGI-I muito melhorada ou muito melhorada em comparação com a linha de base e uma pontuação IRLS de 15 ou inferior) foram randomizados para receber tratamento ativo continuado (n=78) ou placebo (n=69) por 12 semanas. O desfecho primário deste estudo foi o tempo até a falha do tratamento, definido como qualquer piora na pontuação CGI-I juntamente com uma pontuação total da Escala IRLS acima de 15.

Em pacientes que responderam ao tratamento aberto de 6 meses com comprimidos de Mirapex, a administração de placebo levou a um rápido declínio em suas condições gerais e retorno dos sintomas de SPI. Ao final do período de observação de 12 semanas, 85% dos pacientes tratados com placebo falharam no tratamento, em comparação com 21% tratados com pramipexol cego, uma diferença que foi estatisticamente significativa. A maioria das falhas de tratamento ocorreu dentro de 10 dias após a randomização. Para os pacientes randomizados, a distribuição das doses foi: 7 em 0,125 mg, 44 em 0,25 mg, 47 em 0,5 mg e 49 em 0,75 mg.

O estudo 3 foi um estudo de 6 semanas, comparando uma dose flexível de comprimidos de Mirapex com placebo. Neste estudo, 345 pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para comprimidos de Mirapex ou placebo. A melhora média da linha de base na pontuação total da Escala IRLS foi de -12 para pacientes tratados com Mirapex e -6 para pacientes tratados com placebo. A porcentagem de respondedores CGI-I foi de 63% para pacientes tratados com Mirapex e 32% para pacientes tratados com placebo. As diferenças entre os grupos foram estatisticamente significativas para ambas as medidas de resultado. Para os pacientes randomizados para comprimidos de Mirapex, a distribuição das doses alcançadas foi: 35 em 0,125 mg, 51 em 0,25 mg, 65 em 0,5 mg e 69 em 0,75 mg.

O estudo 4 foi um estudo de 3 semanas, comparando 4 doses fixas de comprimidos de Mirapex, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg e 0,75 mg, com placebo. Aproximadamente 20 pacientes foram randomizados para cada um dos 5 grupos de dose. A melhora média da linha de base na pontuação total da Escala IRLS e a porcentagem de respondedores CGI-I para cada um dos grupos de tratamento com comprimidos de Mirapex em comparação com placebo estão resumidas na Tabela 9. Neste estudo, o grupo de dose de 0,125 mg não foi significativamente diferente do placebo. Em média, o grupo de dose de 0,5 mg teve um desempenho melhor do que o grupo de dose de 0,25 mg, mas não houve diferença entre os grupos de dose de 0,5 mg e 0,75 mg.

Tabela 9 Mudanças médias da linha de base até a semana 3 na pontuação IRLS e CGI-I (estudo 4)
*Respondentes CGI-I = muito melhorados e muito melhorados
Mirapex 0,125 mg Mirapex 0,25 mg Mirapex 0,5 mg Mirapex 0,75 mg Total de Mirapex Placebo
Não. Pacientes vinte e um 22 22 vinte e um 86 vinte e um
Pontuação IRLS -11,7 -15,3 -17,6 -15,2 -15,0 -6,2
Respondentes CGI-I* 61,9% 68,2% 86,4% 85,7% 75,6% 42,9%

Não foram detectadas diferenças na eficácia com base na idade ou sexo. Havia muito poucos pacientes não caucasianos para avaliar o efeito da raça.

Como é fornecido/armazenamento e manuseio

Como fornecido

Os comprimidos Mirapex estão disponíveis da seguinte forma:
0,125 mg: comprimido branco, redondo, com IB de um lado e 83 no verso.
Garrafas de 90 NDC 0597-0183-90

0,25 mg: comprimido branco, oval, ranhurado com BI BI de um lado e 84 84 no verso.
Garrafas de 90 NDC 0597-0184-90
Pacotes de dose unitária de 100 NDC 0597-0184-61

0,5 mg: comprimido branco, oval, ranhurado com BI BI de um lado e 85 85 no verso.
Garrafas de 90 NDC 0597-0185-90
Pacotes de dose unitária de 100 NDC 0597-0185-61

0,75 mg: comprimido branco, oval, gravado com BI de um lado e 101 no verso.
Garrafas de 90 NDC 0597-0101-90

1 mg: comprimido branco, redondo, ranhurado com BI BI de um lado e 90 90 no verso.
Garrafas de 90 NDC 0597-0190-90
Pacotes de dose unitária de 100 NDC 0597-0190-61

1,5 mg: comprimido branco, redondo, ranhurado com BI BI de um lado e 91 91 no verso.
Garrafas de 90 NDC 0597-0191-90
Pacotes de dose unitária de 100 NDC 0597-0191-61

Armazenamento e Manuseio

Armazenar a 25°C (77°F); excursões permitidas para 15°-30°C (59°-86°F) [veja USP Controlled Room Temperature].

Proteja da luz.

Armazenar em local seguro fora do alcance das crianças.

Informações de Aconselhamento do Paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (Informações ao Paciente).

Instruções de dosagem

Instrua os pacientes a tomar os comprimidos de Mirapex apenas conforme prescrito. Se uma dose for esquecida, aconselhe os pacientes a não dobrarem a próxima dose.

Os comprimidos de Mirapex podem ser tomados com ou sem alimentos. Se os pacientes desenvolverem náusea, informe que tomar os comprimidos de Mirapex com alimentos pode reduzir a ocorrência de náusea.

O pramipexol é o ingrediente ativo presente nos comprimidos Mirapex e nos comprimidos de pramipexol de liberação prolongada. Certifique-se de que os pacientes não tomem pramipexol de liberação prolongada e Mirapex.

Efeitos sedativos

Alertar os pacientes sobre os potenciais efeitos sedativos associados aos comprimidos de Mirapex, incluindo sonolência e a possibilidade de adormecer durante as atividades da vida diária. Uma vez que a sonolência é uma reação adversa frequente com consequências potencialmente graves, os pacientes não devem dirigir um carro nem se envolver em outras atividades potencialmente perigosas até que tenham adquirido experiência suficiente com os comprimidos de Mirapex para avaliar se isso afeta negativamente seu desempenho mental e/ou motor. Aconselhe os pacientes que, se ocorrer aumento da sonolência ou novos episódios de adormecimento durante as atividades da vida diária (por exemplo, conversas ou alimentação) a qualquer momento durante o tratamento, eles não devem dirigir ou participar de atividades potencialmente perigosas até que tenham contatado seu médico. Devido a possíveis efeitos aditivos, aconselhar cautela quando os pacientes estiverem tomando outros medicamentos sedativos ou álcool em combinação com Mirapex comprimidos e quando estiverem tomando medicamentos concomitantes que aumentam os níveis plasmáticos de pramipexol (por exemplo, cimetidina) [consulte Advertências e Precauções ( 5.1 )].

Sintomas de controle de impulsos, incluindo comportamentos compulsivos

Alertar os pacientes e seus cuidadores para a possibilidade de que eles possam experimentar desejos intensos de gastar dinheiro incontrolavelmente, desejos intensos de jogar, aumento do desejo sexual, compulsão alimentar e/ou outros desejos intensos e a incapacidade de controlar esses desejos enquanto estiver tomando Mirapex [consulte Advertências e Precauções ( 5.3 )].

Alucinações e comportamento psicótico

Informe os pacientes que alucinações e outros comportamentos psicóticos podem ocorrer. Em pacientes com doença de Parkinson, os idosos estão em maior risco do que os pacientes mais jovens.consulte Advertências e Precauções ( 5.4 )].

Hipotensão postural (ortostática)

Avisar os pacientes que eles podem desenvolver hipotensão postural (ortostática), com ou sem sintomas como tontura, náusea, desmaios ou desmaios e, às vezes, sudorese. A hipotensão pode ocorrer mais frequentemente durante a terapia inicial. Assim, alertar os pacientes para que não se levantem rapidamente após sentar ou deitar, especialmente se o fizerem por períodos prolongados e especialmente no início do tratamento com Mirapex comprimidos.consulte Advertências e Precauções ( 5.2 )].

Gravidez

Como o potencial teratogênico do pramipexol não foi completamente estabelecido em animais de laboratório e como a experiência em humanos é limitada, aconselhe as mulheres a notificarem seus médicos se engravidarem ou pretenderem engravidar durante a terapia.veja Uso em Populações Específicas ( 8.1 )].

Lactação

Devido à possibilidade de que o pramipexol possa ser excretado no leite materno, aconselhe as mulheres a notificarem seus médicos se pretendem amamentar ou estão amamentando um bebê.veja Uso em Populações Específicas ( 8.2 )].

Distribuído por:
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Ridgefield, CT 06877 EUA

Licenciado de:
Boehringer Ingelheim International GmbH

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Envie consultas médicas para: (800) 542-6257 ou (800) 459-9906 TTY.

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TODOS OS DIREITOS RESERVADOS

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INFORMAÇÃO DO PACIENTE

Mirapex®(mîr'-ah-pĕx)
(dicloridrato de pramipexol)
comprimidos

Leia estas informações do paciente antes de começar a tomar Mirapex e sempre que receber um reabastecimento. Pode haver novas informações. Esta informação não substitui a conversa com seu médico sobre sua condição médica ou seu tratamento.

O que é Mirapex?

Mirapex é um medicamento de prescrição usado para tratar:

  • sinais e sintomas da doença de Parkinson (DP)
  • Síndrome das Pernas Inquietas (SPI) primária moderada a grave

Não se sabe se Mirapex é seguro e eficaz em crianças.

O que devo dizer ao meu médico antes de tomar Mirapex?

  • Antes de tomar Mirapex, informe o seu médico se:
    • sentir sono durante o dia devido a um problema de sono que não seja a Síndrome das Pernas Inquietas
    • tem pressão arterial baixa, ou se sentir tonturas ou desmaios, especialmente quando se levanta de uma posição sentada ou deitada
    • tem problemas para controlar seus músculos (discinesia)
    • tem problemas renais
    • beber álcool. O álcool pode aumentar a chance de Mirapex fazer você se sentir sonolento ou adormecer quando deveria estar acordado.
    • tem outras condições médicas
    • estão grávidas ou planejam engravidar. Não se sabe se Mirapex prejudicará o feto.
    • está amamentando ou planeja amamentar. Não se sabe se Mirapex passa para o leite materno. Você e o seu médico devem decidir se vai tomar Mirapex ou amamentar. Você não deve fazer ambos.

Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que toma, incluindomedicamentos prescritos e não prescritos, vitaminas e suplementos de ervas.

A combinação de Mirapex e outros medicamentos podem afetar um ao outro e causar efeitos colaterais. Mirapex pode afetar a forma como outros medicamentos funcionam e outros medicamentos podem afetar a forma como Mirapex funciona.

Informe especialmente o seu médico se estiver a tomar:

  • medicamentos chamados neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos) ou metoclopramida. Mirapex pode não funcionar tão bem se você tomar esses medicamentos.
  • pramipexol de liberação prolongada (Mirapex ER). Pramipexol é o ingrediente ativo em Mirapex e Mirapex ER. Se estiver a tomar Mirapex ER, não deve tomar Mirapex.
  • quaisquer outros medicamentos que o deixem sonolento ou possam aumentar os efeitos de Mirapex, como a cimetidina (Tagamet).

Peça ao seu médico uma lista desses medicamentos se não tiver certeza.

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista deles e mostre-a ao seu médico e farmacêutico quando receber um novo medicamento.

Como devo tomar Mirapex?

  • Tome Mirapex exatamente como seu médico lhe disse para tomá-lo.
  • O seu médico dir-lhe-á a quantidade de Mirapex que deve tomar e quando deve tomá-lo. Não tome mais ou menos Mirapex do que o indicado pelo seu médico.
  • O seu médico pode alterar a sua dose, se necessário.
  • Mirapex pode ser tomado com ou sem alimentos. Tomar os comprimidos de Mirapex com alimentos pode diminuir suas chances de ter náuseas.
  • Se tomar mais Mirapex do que o seu médico recomenda, contacte o seu médico ou dirija-se imediatamente ao serviço de urgência do hospital mais próximo.
  • Se você perder uma dose,não duplique sua próxima dose. Pule a dose que você esqueceu e tome a próxima dose regular.
  • Se tiver doença de Parkinson e o seu médico lhe disser para parar de tomar Mirapex, deve parar o Mirapex lentamente conforme indicado pelo seu médico. Se você parar o Mirapex muito rapidamente, poderá ter sintomas de abstinência, como:
    • febre
    • confusão
    • rigidez muscular grave
      Não pare de tomar Mirapex sem falar com o seu médico.

O que devo evitar ao tomar Mirapex?

  • Não beba álcool enquanto estiver a tomar Mirapex. Pode aumentar sua chance de ter efeitos colaterais graves. Consulte Quais são os possíveis efeitos colaterais do Mirapex?
  • Não dirija um carro, opere uma máquina ou faça outras atividades perigosas até saber como o Mirapex o afeta. A sonolência causada por Mirapex pode ocorrer até 1 ano após o início do tratamento.

Quais são os possíveis efeitos colaterais do Mirapex?

Mirapex pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

  • adormecer durante as atividades diárias normais.Mirapex pode fazer com que você adormeça enquanto estiver realizando atividades diárias, como dirigir, conversar com outras pessoas ou comer.
    • Algumas pessoas que tomam o medicamento em Mirapex sofreram acidentes de carro porque adormeceram enquanto dirigiam.
    • Alguns pacientes não sentiram sono antes de adormecer enquanto dirigiam. Você pode adormecer sem qualquer aviso.
    Informe o seu médico imediatamente se você adormecer enquanto estiver fazendo atividades como conversar, comer, dirigir ou se sentir mais sono do que o normal para você.
  • pressão arterial baixa quando você se senta ou se levanta rapidamente. Você pode ter:
    • tontura
    • náusea
    • desmaio
    • sudorese
    Sente-se e levante-se lentamente depois de estar sentado ou deitado.
  • impulsos incomuns.Algumas pessoas que tomam certos medicamentos para tratar a doença de Parkinson ou SPI, incluindo Mirapex, relataram problemas, como jogos de azar, alimentação compulsiva, compras compulsivas e aumento do desejo sexual.
    Se você ou seus familiares perceberem que você está desenvolvendo impulsos ou comportamentos incomuns, converse com seu médico.
  • alucinações e outros comportamentos psicóticos(ter visões, ouvir sons ou sentir sensações que não são reais, confusão, suspeita excessiva, comportamento agressivo, agitação, crenças delirantes e pensamento desorganizado). As chances de ter alucinações ou outras alterações psicóticas são maiores em pessoas que tomam Mirapex para a doença de Parkinson que são idosas (65 anos ou mais).
    Se você tiver alucinações ou outras alterações psicóticas, converse com seu médico imediatamente.
  • movimentos bruscos descontrolados(discinesia).
    Se você tiver uma nova discinesia ou se a discinesia existente piorar, informe o seu médico.
  • mudanças de postura. Converse com seu médico se você tiver alterações de postura que não pode controlar. Isso pode incluir o pescoço dobrado para a frente, dobrado para a frente na cintura ou inclinado para o lado quando você se senta, fica de pé ou anda.

Os efeitos colaterais mais comuns em pessoas que tomam Mirapex para a Síndrome das Pernas Inquietas são náusea e dor de cabeça.

Os efeitos colaterais mais comuns em pessoas que tomam Mirapex para a doença de Parkinson são:

  • náusea
  • tontura
  • insônia
  • Prisão de ventre
  • fraqueza muscular
  • sonhos anormais
  • confusão
  • problemas de memória (amnésia)
  • urinar com mais frequência do que o normal

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Mirapex. Informe o seu médico se tiver algum efeito secundário que o incomode.

Ligue para o seu médico para aconselhamento médico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.

Como devo armazenar o Mirapex?

  • Armazene Mirapex em temperatura ambiente de 68ºF a 77ºF (20ºC a 25ºC).
  • Mantenha Mirapex fora da luz.
  • Mantenha Mirapex e todos os medicamentos fora do alcance das crianças.

Informações gerais sobre o uso seguro e eficaz de Mirapex.

Os medicamentos às vezes são prescritos para outros fins que não os listados em um folheto de informações ao paciente. Não use Mirapex para uma condição para a qual não foi prescrito. Não dê Mirapex a outras pessoas, mesmo que tenham os mesmos sintomas que você. Pode prejudicá-los.

Este folheto informativo do paciente resume as informações mais importantes sobre Mirapex. Se você quiser mais informações, converse com seu médico. Você pode pedir ao seu farmacêutico ou médico informações sobre Mirapex escritas para profissionais de saúde.

Para informações de prescrição atuais, digitalize o código abaixo ou para informações adicionais, você também pode ligar para a Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. em 1-800-542-6257 ou 1-800-459-9906 TTY.

Quais são os ingredientes do Mirapex?

Ingrediente ativo:dicloridrato de pramipexol monohidratado
Ingredientes inativos:manitol, amido de milho, dióxido de silício coloidal, povidona e estearato de magnésio

Esta informação do paciente foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA.

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Revisado: abril de 2020

OT1338AAD082020

Mirapex®0,75 mg Rótulo
NDC 0597–0101–90

Mirapex®0,125 mg Rótulo
NDC 0597-0183-90

Mirapex®0,25 mg Rótulo
NDC 0597–0184–90

Mirapex®0,5 mg Rótulo
NDC 0597–0185–90

Mirapex®1 mg Rótulo
NDC 0597–0190–90

Mirapex®1,5 mg Rótulo
NDC 0597–0191–90

Mirapex
dicloridrato de pramipexol comprimido
informação do produto
Tipo de Produto RÓTULO DE MEDICAMENTO DE PRESCRIÇÃO HUMANA Código do item (Fonte) NDC:0597-0183
Via de administração ORAL Cronograma DEA
Ingrediente Ativo/Porção Ativa
Nome do ingrediente Base de Força Força
dicloridrato de pramipexol (pramipexol) dicloridrato de pramipexol 0,125 mg
Ingredientes inativos
Nome do ingrediente Força
manitol
amido, milho
POVIDONE
estearato de magnesio
dióxido de silício
Características do produto
Cor BRANCO Pontuação nenhuma pontuação
Forma REDONDO Tamanho 6mm
Sabor Código de impressão BI; 83
Contém
Embalagem
# Código do item Descrição do pacote
1 NDC:0597-0183-90 90 COMPRIMIDOS em 1 GARRAFA
Informações de marketing
Categoria de marketing Número do Pedido ou Citação da Monografia Data de início do marketing Data de término de marketing
NDA NDA020667 01/01/2004
Mirapex
dicloridrato de pramipexol comprimido
informação do produto
Tipo de Produto RÓTULO DE MEDICAMENTO DE PRESCRIÇÃO HUMANA Código do item (Fonte) NDC:0597-0184
Via de administração ORAL Cronograma DEA
Ingrediente Ativo/Porção Ativa
Nome do ingrediente Base de Força Força
dicloridrato de pramipexol (pramipexol) dicloridrato de pramipexol 0,250 mg
Ingredientes inativos
Nome do ingrediente Força
manitol
amido, milho
POVIDONE
estearato de magnesio
dióxido de silício
Características do produto
Cor BRANCO Pontuação 2 pedaços
Forma OVAL Tamanho 8mm
Sabor Código de impressão BI;BI;84;84
Contém
Embalagem
# Código do item Descrição do pacote
1 NDC:0597-0184-90 90 COMPRIMIDOS em 1 GARRAFA
dois NDC:0597-0184-61 100 BLISTER PACK em 1 CAIXA
dois 1 COMPRIMIDO em 1 BLISTER PACK
Informações de marketing
Categoria de marketing Número do Pedido ou Citação da Monografia Data de início do marketing Data de término de marketing
NDA NDA020667 01/01/2004 31/03/2020
Mirapex
dicloridrato de pramipexol comprimido
informação do produto
Tipo de Produto RÓTULO DE MEDICAMENTO DE PRESCRIÇÃO HUMANA Código do item (Fonte) NDC:0597-0185
Via de administração ORAL Cronograma DEA
Ingrediente Ativo/Porção Ativa
Nome do ingrediente Base de Força Força
dicloridrato de pramipexol (pramipexol) dicloridrato de pramipexol 0,500 mg
Ingredientes inativos
Nome do ingrediente Força
manitol
amido, milho
POVIDONE
estearato de magnesio
dióxido de silício
Características do produto
Cor BRANCO Pontuação 2 pedaços
Forma OVAL Tamanho 11 mm
Sabor Código de impressão BI;BI;85;85
Contém
Embalagem
# Código do item Descrição do pacote
1 NDC:0597-0185-90 1 GARRAFA em 1 CAIXA
1 90 COMPRIMIDOS em 1 GARRAFA
dois NDC:0597-0185-61 100 BLISTER PACK em 1 CAIXA
dois 1 COMPRIMIDO em 1 BLISTER PACK
Informações de marketing
Categoria de marketing Número do Pedido ou Citação da Monografia Data de início do marketing Data de término de marketing
NDA NDA020667 01/01/2004
Mirapex
dicloridrato de pramipexol comprimido
informação do produto
Tipo de Produto RÓTULO DE MEDICAMENTO DE PRESCRIÇÃO HUMANA Código do item (Fonte) NDC:0597-0101
Via de administração ORAL Cronograma DEA
Ingrediente Ativo/Porção Ativa
Nome do ingrediente Base de Força Força
dicloridrato de pramipexol (pramipexol) dicloridrato de pramipexol 0,750 mg
Ingredientes inativos
Nome do ingrediente Força
manitol
amido, milho
POVIDONE
estearato de magnesio
dióxido de silício
Características do produto
Cor BRANCO Pontuação nenhuma pontuação
Forma OVAL Tamanho 13 mm
Sabor Código de impressão BI; 101
Contém
Embalagem
# Código do item Descrição do pacote
1 NDC:0597-0101-90 90 COMPRIMIDOS em 1 GARRAFA
Informações de marketing
Categoria de marketing Número do Pedido ou Citação da Monografia Data de início do marketing Data de término de marketing
NDA NDA020667 01/10/2007
Mirapex
dicloridrato de pramipexol comprimido
informação do produto
Tipo de Produto RÓTULO DE MEDICAMENTO DE PRESCRIÇÃO HUMANA Código do item (Fonte) NDC:0597-0190
Via de administração ORAL Cronograma DEA
Ingrediente Ativo/Porção Ativa
Nome do ingrediente Base de Força Força
dicloridrato de pramipexol (pramipexol) dicloridrato de pramipexol 1 mg
Ingredientes inativos
Nome do ingrediente Força
manitol
amido, milho
POVIDONE
estearato de magnesio
dióxido de silício
Características do produto
Cor BRANCO Pontuação 2 pedaços
Forma REDONDO Tamanho 9mm
Sabor Código de impressão BI;BI;90;90
Contém
Embalagem
# Código do item Descrição do pacote
1 NDC:0597-0190-90 90 COMPRIMIDOS em 1 GARRAFA
dois NDC:0597-0190-61 100 BLISTER PACK em 1 CAIXA
dois 1 COMPRIMIDO em 1 BLISTER PACK
Informações de marketing
Categoria de marketing Número do Pedido ou Citação da Monografia Data de início do marketing Data de término de marketing
NDA NDA020667 01/01/2004
Mirapex
dicloridrato de pramipexol comprimido
informação do produto
Tipo de Produto RÓTULO DE MEDICAMENTO DE PRESCRIÇÃO HUMANA Código do item (Fonte) NDC:0597-0191
Via de administração ORAL Cronograma DEA
Ingrediente Ativo/Porção Ativa
Nome do ingrediente Base de Força Força
dicloridrato de pramipexol (pramipexol) dicloridrato de pramipexol 1,5 mg
Ingredientes inativos
Nome do ingrediente Força
manitol
amido, milho
POVIDONE
estearato de magnesio
dióxido de silício
Características do produto
Cor BRANCO Pontuação 2 pedaços
Forma REDONDO Tamanho 11 mm
Sabor Código de impressão BI;BI;91;91
Contém
Embalagem
# Código do item Descrição do pacote
1 NDC:0597-0191-90 90 COMPRIMIDOS em 1 GARRAFA
dois NDC:0597-0191-61 100 BLISTER PACK em 1 CAIXA
dois 1 COMPRIMIDO em 1 BLISTER PACK
Informações de marketing
Categoria de marketing Número do Pedido ou Citação da Monografia Data de início do marketing Data de término de marketing
NDA NDA020667 01/01/2004 30/04/2020
Rotuladora -Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. (603175944)
Registrante -Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. (603175944)
Estabelecimento
Nome Endereço ID/FEI Operações
West-Ward Columbus Inc. 058839929 ANALYSIS(0597-0184, 0597-0190, 0597-0101, 0597-0185, 0597-0183, 0597-0191), PACK(0597-0184, 0597-0185, 0597-0190, 0597-0191, 0597-0183, 0597-0183 -0101), ETIQUETA(0597-0191, 0597-0101, 0597-0184, 0597-0185, 0597-0183, 0597-0190), FABRICAÇÃO(0597-0191, 0597-0184, 0597-0185, 0597-0183, 0597 -0101, 0597-0190)
Estabelecimento
Nome Endereço ID/FEI Operações
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co. KG 551147440 ANÁLISE(0597-0184, 0597-0190, 0597-0101, 0597-0185, 0597-0183, 0597-0191), API FABRICAÇÃO (0597-0185, 0597-0190, 0597-0191, 0597-0101, 0597-0597-0191, 0597-0101, 0597-0101, 0597-0101 0597-0184)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.